Ivermectina 12mg ► 100 e 200 cápsulas

Apoio geral ao bem-estar e à modulação imunológica.

Este protocolo foi desenvolvido para aqueles que buscam apoiar os processos naturais da resposta imune e promover o equilíbrio das vias de sinalização celular relacionadas à comunicação entre as células do sistema imunológico.

• Dosagem: Recomenda-se iniciar com uma fase de adaptação de 3 a 5 dias, utilizando 12 mg (1 cápsula) em dias alternados, para avaliar a tolerância individual. Posteriormente, uma dose de manutenção de 12 mg (1 cápsula) a cada 3 a 4 dias pode ser aumentada durante as duas primeiras semanas. Após esse período inicial, alguns usuários optam por uma dose de 12–24 mg (1–2 cápsulas) uma vez por semana como protocolo de manutenção a longo prazo. Devido ao perfil farmacocinético da ivermectina, com meia-vida prolongada (aproximadamente 18 horas) e acúmulo no tecido adiposo com liberação gradual, a administração diária contínua não é necessária nem recomendada. Para indivíduos com maior percentual de gordura corporal, o ajuste para a dose mais alta da faixa recomendada pode ser considerado, sempre dentro do contexto de uso responsável.

• Frequência de administração: Recomenda-se a ingestão das cápsulas com alimentos, preferencialmente com uma refeição que contenha gorduras saudáveis, visto que a natureza lipofílica da ivermectina favorece sua absorção intestinal na presença de lipídios. A administração pode ser feita a qualquer hora do dia, embora alguns usuários prefiram tomá-la pela manhã com o café da manhã para facilitar a adesão ao protocolo. É importante manter a consistência no esquema de administração ao estabelecer um padrão semanal. Como a ivermectina é um substrato da glicoproteína P intestinal, evitar a administração simultânea com inibidores conhecidos desse transportador (como o suco de toranja) pode ser prudente, a menos que se busque especificamente aumentar a biodisponibilidade.

• Duração do ciclo: Os ciclos típicos para este fim variam de 8 a 12 semanas de uso com o protocolo semanal estabelecido, seguidas por uma pausa de 4 a 6 semanas para permitir a eliminação completa do composto e seus metabólitos do organismo. Após a pausa, o ciclo pode ser reiniciado, seguindo novamente a fase inicial de adaptação antes de retomar o protocolo de manutenção. Alguns usuários implementam protocolos sazonais, utilizando ciclos de 12 semanas duas ou três vezes ao ano durante períodos em que buscam maior suporte imunológico, sempre respeitando os intervalos adequados entre os ciclos.

Suporte aos processos de renovação celular e autofagia

Este protocolo foi desenvolvido para apoiar os mecanismos naturais de limpeza celular, reciclagem de componentes danificados e manutenção da homeostase celular, modulando as vias autofágicas.

• Dosagem: Inicie com uma fase de adaptação conservadora de 5 dias, utilizando 12 mg (1 cápsula) a cada 4 dias para avaliar a resposta individual. Após completar esta fase inicial, progrida para uma dose de manutenção de 12 mg (1 cápsula) a cada 3 dias durante as duas primeiras semanas do protocolo ativo. Para usuários que buscam um suporte mais consistente para os processos de renovação celular e que tenham confirmado boa tolerância, uma dose de 24 mg (2 cápsulas) uma vez por semana pode ser considerada como alternativa ao protocolo de 12 mg duas vezes por semana. A escolha entre essas opções pode ser baseada na preferência pessoal em relação à frequência de administração, considerando que ambas proporcionam exposição semelhante ao longo do tempo, dado o perfil farmacocinético do composto.

• Frequência de administração: Para otimizar os efeitos na autofagia e na renovação celular, alguns protocolos sugerem a administração de ivermectina em jejum ou pelo menos 2 horas após a última refeição, visto que o jejum pode potencializar sinergicamente a ativação das vias autofágicas por meio da inibição concomitante de mTOR pela restrição nutricional e pela ação farmacológica. No entanto, essa prática deve ser equilibrada com a necessidade de absorção ideal, sendo uma alternativa a administração da dose com uma refeição leve contendo uma quantidade moderada de gordura. A administração pode ser programada para dias específicos da semana (por exemplo, segundas e quintas-feiras, ou apenas aos domingos para o protocolo semanal) para facilitar a adesão e a consistência do regime.

• Duração do ciclo: Os ciclos recomendados para este objetivo variam de 10 a 14 semanas de uso ativo, seguindo o protocolo de dosagem estabelecido, seguidas por um período de repouso de 6 a 8 semanas. Este padrão permite que os processos de renovação celular, estimulados durante o ciclo ativo, se estabilizem e que o corpo retorne aos seus padrões basais de regulação autofágica antes de reiniciar o ciclo. Para objetivos de manutenção a longo prazo relacionados ao envelhecimento saudável e à qualidade celular, alguns usuários implementam de 2 a 3 ciclos por ano com seus respectivos períodos de repouso, ajustando o cronograma de acordo com seus objetivos individuais de bem-estar.

Modulação das respostas inflamatórias e do equilíbrio imunológico

Este protocolo foi desenvolvido para aqueles que buscam apoiar o equilíbrio dos processos inflamatórios naturais do corpo e promover a modulação das vias de sinalização relacionadas a citocinas e fatores de transcrição inflamatórios.

• Dosagem: Inicie com uma fase de adaptação de 3 a 5 dias, utilizando 12 mg (1 cápsula) a cada 5 dias para estabelecer uma tolerância basal. Posteriormente, durante as duas primeiras semanas do protocolo ativo, utilize 12 mg (1 cápsula) a cada 3 dias. Para o protocolo de manutenção sustentada, sugere-se 12 mg (1 cápsula) duas vezes por semana, com intervalos regulares (por exemplo, terça e sexta-feira), ou, alternativamente, 24 mg (2 cápsulas) uma vez por semana para maior conveniência. Em situações em que se busca um suporte mais intensivo durante períodos específicos e limitados, pode-se considerar a administração de 12 mg (1 cápsula) a cada 2 dias por até 2 a 3 semanas, seguida imediatamente pelo retorno ao protocolo de manutenção padrão ou pelo início do período de repouso.

• Frequência de administração: Recomenda-se a ingestão das cápsulas com alimentos gordurosos para otimizar a absorção, preferencialmente durante a principal refeição do dia. A administração pode ser feita a qualquer hora, embora alguns protocolos sugiram a administração noturna, com base no fato de que certos processos de reparação e modulação imunológica se intensificam durante o período de repouso. É importante evitar a administração simultânea com suplementos ou compostos que possam competir pelas mesmas vias de metabolismo hepático (sistema CYP3A4) ou transporte intestinal, espaçando a ingestão em pelo menos 4 a 6 horas, quando possível.

• Duração do ciclo: Os ciclos para este fim normalmente se estendem de 8 a 12 semanas de uso contínuo com o protocolo estabelecido, seguidas por uma pausa de 4 a 6 semanas. Durante a pausa, o corpo permite que as vias de sinalização inflamatórias retornem aos seus padrões regulatórios endógenos sem modulação farmacológica. Alguns usuários implementam ciclos mais curtos de 6 semanas com pausas de 3 a 4 semanas quando buscam suporte durante períodos específicos de maior demanda do sistema imunológico, podendo completar até 3 a 4 ciclos por ano com essa estrutura. A fase de adaptação deve sempre ser reiniciada após cada pausa.

Suporte ao metabolismo celular e à função mitocondrial

Este protocolo foi desenvolvido para apoiar os processos bioenergéticos celulares, a modulação da função mitocondrial e os mecanismos pelos quais as células geram e gerenciam sua energia metabólica.

• Dosagem: Inicie com uma fase de adaptação prolongada de 5 dias, utilizando 12 mg (1 cápsula) a cada 5 dias, permitindo que o organismo se ajuste aos efeitos do composto no metabolismo energético. Após completar esta fase, progrida para 12 mg (1 cápsula) a cada 4 dias durante as duas primeiras semanas do ciclo ativo. O protocolo padrão de manutenção consiste em 12 mg (1 cápsula) duas vezes por semana, com um intervalo mínimo de 3 dias entre as doses (por exemplo, segunda e sexta-feira). Como os efeitos na função mitocondrial podem ser cumulativos e a ivermectina se acumula nos tecidos com o uso repetido, manter uma dosagem moderada e consistente é preferível a doses mais elevadas e menos frequentes para este propósito específico.

• Frequência de administração: Sugere-se tomar as cápsulas com a primeira refeição do dia, que deve conter gorduras saudáveis, pois isso promove a absorção e coincide com o período em que as demandas de energia celular aumentam após o jejum noturno. Alguns protocolos alternativos sugerem a administração no início da tarde, com uma refeição balanceada, permitindo que os efeitos no metabolismo se desenvolvam durante as horas ativas restantes do dia e da noite. Recomenda-se manter uma hidratação adequada durante todo o protocolo, pois os processos metabólicos ideais requerem um equilíbrio hídrico apropriado. Evite a administração muito próxima da hora de dormir em indivíduos sensíveis que possam apresentar alterações nos padrões de energia.

• Duração do ciclo: Os ciclos recomendados variam de 10 a 14 semanas de uso contínuo, seguindo o protocolo de dosagem estabelecido, seguidas por um intervalo de 6 a 8 semanas. Esse padrão permite avaliar como as alterações no metabolismo energético e na função mitocondrial se mantêm após a interrupção do composto e proporciona tempo para que os sistemas enzimáticos do corpo se reajustem. Para suporte metabólico a longo prazo, podem ser implementados de 2 a 3 ciclos por ano com essa estrutura, ajustando o cronograma para coincidir com períodos de maior demanda física ou mental, nos quais o suporte ao metabolismo energético possa ser particularmente relevante.

Modulação das barreiras epiteliais e homeostase intestinal

Este protocolo foi desenvolvido para aqueles que buscam fortalecer a integridade das barreiras epiteliais do corpo, particularmente a barreira intestinal, e promover o equilíbrio dos processos que regulam a permeabilidade seletiva desses tecidos.

• Dosagem: Inicie com uma fase de adaptação conservadora de 5 dias, utilizando 12 mg (1 cápsula) a cada 6 dias, para permitir que o organismo se ajuste gradualmente aos efeitos do composto nas junções oclusivas epiteliais e no microambiente intestinal. Após esta fase inicial, aumente para 12 mg (1 cápsula) a cada 4 dias durante as duas primeiras semanas. O protocolo de manutenção consiste em 12 mg (1 cápsula) uma vez por semana, visto que, para este objetivo específico, doses menos frequentes, porém consistentes ao longo do tempo, podem ser suficientes, considerando a longa meia-vida e o acúmulo tecidual do composto. Nos casos em que se busca um suporte mais ativo por um período limitado, pode-se considerar a administração de 12 mg (1 cápsula) a cada 3 dias durante 3 a 4 semanas, antes de retornar ao protocolo semanal.

• Frequência de administração: Recomenda-se tomar a cápsula com alimentos para minimizar quaisquer efeitos diretos na mucosa gastrointestinal em jejum, de preferência com uma refeição rica em fibras solúveis e gorduras saudáveis ​​que possam promover a absorção do composto e fornecer substrato para a microbiota intestinal. A administração pode ser feita a qualquer hora do dia, embora alguns protocolos sugiram tomá-la com o jantar para permitir que os efeitos nas junções epiteliais se desenvolvam durante o período noturno de reparo e renovação dos tecidos. É importante manter uma dieta equilibrada, rica em nutrientes que contribuam para a integridade da mucosa intestinal (como zinco, vitamina A e L-glutamina) durante todo o protocolo.

• Duração do ciclo: Os ciclos típicos para este objetivo variam de 8 a 12 semanas de uso contínuo com o protocolo de dosagem semanal estabelecido, seguidas por uma pausa de 6 a 8 semanas. Durante a pausa, é o momento ideal para avaliar como as alterações na função de barreira são mantidas sem modulação farmacológica ativa e para implementar estratégias complementares de dieta e estilo de vida que apoiem a saúde intestinal. O ciclo pode ser reiniciado após a pausa, sempre começando novamente com a fase de adaptação. Para o suporte a longo prazo da homeostase intestinal, alguns usuários implementam de 2 a 3 ciclos por ano com esta estrutura.

Suporte aos processos de controle de qualidade celular e regulação da apoptose

Este protocolo foi desenvolvido para apoiar os mecanismos naturais pelos quais o corpo elimina células danificadas ou disfuncionais, promovendo um equilíbrio entre os sinais de sobrevivência e a morte celular programada.

• Dosagem: Inicie com uma fase de adaptação de 3 a 5 dias, utilizando 12 mg (1 cápsula) a cada 5 dias para estabelecer tolerância aos efeitos do composto nas vias apoptóticas. Após completar esta fase, progrida para uma dose de 12 mg (1 cápsula) a cada 3 dias durante as duas primeiras semanas do ciclo ativo. O protocolo padrão de manutenção consiste em 12-24 mg (1-2 cápsulas) uma vez por semana, com a dose específica ajustada de acordo com o peso corporal, a composição corporal (particularmente a porcentagem de gordura corporal, visto que o composto se acumula no tecido adiposo) e a resposta individual observada durante a fase inicial. Para indivíduos com menor peso corporal ou menor porcentagem de gordura corporal, mantenha 12 mg semanalmente; para indivíduos com maior massa corporal ou maior porcentagem de gordura corporal, considere 24 mg semanalmente.

• Frequência de administração: Recomenda-se a ingestão das cápsulas com alimentos ricos em gordura para otimizar a absorção e a biodisponibilidade sistêmica, preferencialmente durante uma refeição principal. A administração pode ser feita a qualquer hora, embora alguns protocolos experimentem a administração noturna, considerando que certos processos de renovação celular e a eliminação de células senescentes se intensificam durante o período de repouso. É importante manter a consistência no dia da semana escolhido para a administração (por exemplo, sempre aos domingos) para facilitar a adesão ao protocolo e permitir que os padrões de resposta celular se estabilizem em um ritmo previsível.

• Duração do ciclo: Os ciclos recomendados para este fim variam de 10 a 14 semanas de uso contínuo, seguindo o protocolo de dosagem semanal estabelecido, seguidas por um período de repouso mais longo de 8 a 10 semanas. Este período de repouso prolongado permite que os sistemas reguladores da apoptose do organismo retornem completamente aos seus padrões de funcionamento basais, sem modulação externa, e proporciona tempo suficiente para a eliminação completa do composto e seus metabólitos, dada a sua longa meia-vida e acúmulo nos tecidos. Para a manutenção a longo prazo do controle de qualidade celular, podem ser implementados dois ciclos anuais com esta estrutura, idealmente espaçados em semestres opostos.

Você sabia que a ivermectina pode atravessar a barreira hematoencefálica em concentrações específicas e modular os canais iônicos neuronais?

Este composto interage com receptores de glutamato e canais de cloreto controlados por ligantes no sistema nervoso de diversos organismos. Em mamíferos, a barreira hematoencefálica normalmente limita sua passagem para o cérebro graças a proteínas de efluxo como a glicoproteína P, mas sob certas condições ou concentrações, ele pode atingir o tecido nervoso periférico e modular a neurotransmissão GABAérgica. Essa capacidade de interagir com canais iônicos despertou o interesse de pesquisadores em seu potencial para influenciar vias de sinalização celular além de suas aplicações convencionais.

Você sabia que a ivermectina provém de uma bactéria descoberta no solo de um campo de golfe japonês?

A bactéria Streptomyces avermitilis, fonte natural de avermectinas (precursoras da ivermectina), foi isolada pela primeira vez de uma amostra de solo coletada perto de um campo de golfe no Japão, na década de 1970. Os cientistas buscavam novos compostos com atividade biológica em microrganismos do solo, e essa bactéria produziu lactonas macrocíclicas com propriedades únicas. Essa descoberta exemplifica como a biodiversidade microbiana do solo representa uma valiosa fonte de compostos bioativos que podem ser posteriormente modificados e estudados para diversas aplicações na ciência e na saúde.

Você sabia que a ivermectina se liga seletivamente aos canais de cloreto dependentes de glutamato presentes em células de invertebrados, mas ausentes em mamíferos?

Essa seletividade bioquímica explica por que o composto exibe um perfil de ação diferencial entre os organismos. Os canais de cloreto controlados por glutamato são abundantes nos sistemas nervoso e muscular de invertebrados, onde a ivermectina induz hiperpolarização celular sustentada pelo aumento da permeabilidade aos íons cloreto. Em mamíferos, esses canais específicos estão ausentes, e o composto interage principalmente com receptores GABAérgicos e de glicina no sistema nervoso periférico, contribuindo para sua janela terapêutica diferenciada. Essa especificidade molecular tem sido estudada para melhor compreender as diferenças evolutivas na neurotransmissão entre as espécies.

Você sabia que a ivermectina pode se acumular no tecido adiposo e ser liberada gradualmente ao longo de várias semanas?

Devido à sua natureza lipofílica, este composto apresenta alta afinidade por lipídios corporais e tende a se distribuir e se armazenar no tecido adiposo após a administração. Essa característica farmacocinética resulta em uma meia-vida prolongada no organismo, com liberação gradual dos depósitos de gordura para a circulação sistêmica ao longo de períodos prolongados. O acúmulo no tecido adiposo também significa que indivíduos com maior percentual de gordura corporal podem apresentar farmacocinética diferente em comparação a indivíduos mais magros, o que tem gerado interesse em estudos sobre dosagem personalizada com base na composição corporal.

Você sabia que a ivermectina inibe o transporte nuclear mediado pela importina, interferindo no movimento de proteínas entre o citoplasma e o núcleo da célula?

As importinas são proteínas transportadoras que facilitam a entrada de moléculas específicas no núcleo celular através dos poros nucleares. A ivermectina pode se ligar ao complexo importina alfa/beta e bloquear sua função de transporte nuclear, afetando potencialmente a localização de diversas proteínas reguladoras, fatores de transcrição e componentes de sinalização celular que dependem desse mecanismo para desempenhar suas funções. Essa propriedade despertou o interesse em pesquisas sobre a regulação da expressão gênica e das vias de sinalização celular, particularmente no contexto das respostas celulares a diversos estímulos biológicos.

Você sabia que a ivermectina pode modular a autofagia, um processo celular de reciclagem e degradação de componentes danificados?

A autofagia é um mecanismo fundamental pelo qual as células degradam e reciclam proteínas danificadas, organelas disfuncionais e outros componentes celulares, contribuindo para a manutenção da homeostase celular. Estudos in vitro observaram que a ivermectina pode influenciar as vias de sinalização que regulam esse processo, particularmente através da modulação da via mTOR (alvo mecânico da rapamicina) e da ativação de proteínas relacionadas à autofagia. Essa capacidade de interagir com os processos de renovação celular despertou interesse em pesquisas sobre longevidade celular e respostas adaptativas ao estresse metabólico.

Você sabia que a ivermectina pode inibir a enzima helicase, responsável pelo desenrolamento do DNA durante a replicação e a transcrição?

As helicases são enzimas essenciais que separam as duas cadeias da dupla hélice do DNA, permitindo que outros componentes moleculares acessem a informação genética para os processos de replicação, reparo e transcrição. Estudos bioquímicos demonstraram que a ivermectina pode interferir com certas helicases, afetando potencialmente esses processos fundamentais de gerenciamento da informação genética. Essa propriedade abriu novas linhas de pesquisa sobre como pequenas moléculas podem modular a atividade de enzimas que manipulam ácidos nucleicos, contribuindo para a nossa compreensão da regulação do ciclo celular e da expressão gênica.

Você sabia que a ivermectina pode afetar a função mitocondrial, alterando o potencial de membrana dessas organelas produtoras de energia?

As mitocôndrias mantêm um gradiente eletroquímico através de sua membrana interna, essencial para a síntese de ATP via fosforilação oxidativa. Estudos in vitro demonstraram que a ivermectina pode influenciar esse potencial de membrana mitocondrial, afetando a produção de energia celular e potencialmente desencadeando vias de sinalização relacionadas ao estresse metabólico. Essa interação com a função mitocondrial também foi associada à geração de espécies reativas de oxigênio e à ativação de mecanismos de resposta celular a alterações no estado energético — aspectos relevantes para a compreensão do metabolismo celular em diferentes contextos fisiológicos.

Você sabia que a ivermectina pode modular a resposta inflamatória interferindo na via de sinalização NF-κB?

O fator nuclear kappa B (NF-κB) é um fator de transcrição central na regulação de genes relacionados à resposta imune e aos processos inflamatórios. Estudos demonstraram que a ivermectina pode inibir a translocação nuclear do NF-κB, reduzindo assim a expressão de citocinas pró-inflamatórias e outras moléculas de sinalização imune. Essa capacidade de modular vias inflamatórias despertou o interesse em pesquisas sobre como compostos ou derivados naturais podem influenciar a comunicação celular dentro do sistema imunológico e as respostas do organismo a diversos estímulos que desencadeiam cascatas inflamatórias.

Você sabia que a ivermectina é metabolizada principalmente no fígado pelo sistema enzimático do citocromo P450?

O citocromo P450 é uma família de enzimas hepáticas responsáveis ​​pelo metabolismo de uma ampla variedade de compostos endógenos e exógenos. A ivermectina é um substrato das isoformas CYP3A4 e CYP3A5, que realizam reações de oxidação transformando o composto em metabólitos mais hidrossolúveis para facilitar sua eliminação. Essa dependência do sistema CYP450 significa que substâncias que inibem ou induzem essas enzimas podem alterar significativamente a farmacocinética da ivermectina, prolongando ou encurtando sua duração de ação no organismo. Compreender essas interações metabólicas é fundamental para entender como diferentes fatores podem influenciar a biodisponibilidade e a eliminação do composto.

Você sabia que a ivermectina pode inibir a replicação de certos vírus bloqueando o transporte nuclear de proteínas virais?

Alguns vírus dependem do mecanismo de importação nuclear da célula hospedeira para transportar suas proteínas e material genético até o núcleo, onde podem completar seu ciclo de replicação. Como a ivermectina interfere com as importinas que facilitam esse transporte, estudos in vitro demonstraram que o composto pode inibir a replicação de certos vírus dependentes desse mecanismo. Essa propriedade impulsionou pesquisas sobre os mecanismos moleculares pelos quais pequenas moléculas podem interferir em processos virais específicos que dependem da maquinaria da célula hospedeira, contribuindo para nossa compreensão das interações vírus-célula.

Você sabia que a ivermectina tem um efeito dose-dependente na permeabilidade da barreira hematoencefálica?

Em doses convencionais, a glicoproteína P nas células endoteliais dos capilares cerebrais bombeia eficazmente a ivermectina para fora do sistema nervoso central, mantendo baixas concentrações cerebrais. No entanto, em doses mais elevadas ou na presença de inibidores da glicoproteína P, a saturação desse mecanismo de efluxo permite maior penetração do composto no tecido cerebral. Esse fenômeno dose-dependente ilustra como os sistemas de transporte ativo protegem o cérebro de substâncias lipofílicas e como esses mecanismos de proteção têm uma capacidade limitada que pode ser excedida sob certas condições — um princípio relevante na farmacologia do sistema nervoso central.

Você sabia que a ivermectina pode sensibilizar as células à apoptose através da modulação de proteínas da família Bcl-2?

A família de proteínas Bcl-2 regula a permeabilidade da membrana mitocondrial externa e determina se uma célula sofre morte celular programada (apoptose) ou sobrevive em resposta a estímulos estressantes. Pesquisas demonstraram que a ivermectina pode alterar o equilíbrio entre proteínas pró-apoptóticas e antiapoptóticas dessa família, favorecendo, em certos contextos, a liberação do citocromo c mitocondrial e a ativação de caspases, enzimas que desencadeiam a apoptose. Essa capacidade de influenciar as decisões de sobrevivência ou morte celular motivou estudos sobre os mecanismos moleculares que determinam o destino celular em resposta a diferentes compostos bioativos.

Você sabia que a ivermectina pode afetar a função da glicoproteína P, uma bomba de efluxo que protege o corpo de substâncias estranhas?

A glicoproteína P (P-gp) é um transportador ABC localizado nas membranas das células intestinais, hepáticas, renais e da barreira hematoencefálica. Ela bombeia ativamente diversos compostos para fora das células, limitando sua absorção e distribuição tecidual. A ivermectina é tanto um substrato quanto um potencial modulador da P-gp, e sua interação com esse transportador pode influenciar a biodisponibilidade de outros compostos que também são substratos dessa bomba de efluxo. Essa complexa relação entre a ivermectina e os sistemas de transporte celular ilustra como os mecanismos de defesa do organismo podem ser influenciados por compostos externos, um aspecto importante no estudo das interações entre diferentes substâncias.

Você sabia que a ivermectina pode modular a expressão de genes relacionados ao metabolismo lipídico e à homeostase do colesterol?

Estudos transcriptômicos revelaram que a exposição à ivermectina pode alterar a expressão de genes envolvidos na síntese, transporte e metabolismo de lipídios, bem como a regulação de receptores nucleares como o LXR (receptor X hepático), que controla a homeostase do colesterol. Essas observações sugerem que o composto pode influenciar vias metabólicas relacionadas ao processamento de lipídios em níveis celular e sistêmico. A capacidade de modular a expressão gênica relacionada ao metabolismo lipídico despertou o interesse em compreender como compostos com estruturas de lactonas macrocíclicas podem interagir com sistemas regulatórios metabólicos.

Você sabia que a ivermectina pode interferir na sinalização Wnt/β-catenina, uma via crucial para a renovação e diferenciação celular?

A via de sinalização Wnt/β-catenina regula processos fundamentais como a proliferação celular, a diferenciação e a manutenção de células-tronco em diversos tecidos. A ivermectina demonstrou, em modelos experimentais, a capacidade de modular essa via de sinalização, afetando a estabilidade e a localização da β-catenina, uma proteína essencial que, ao se acumular no núcleo, ativa a transcrição de genes-alvo da via Wnt. Essa interferência em uma via de sinalização tão fundamental para o desenvolvimento e a manutenção dos tecidos abriu novas linhas de pesquisa sobre como pequenas moléculas podem influenciar os processos de renovação e diferenciação celular.

Você sabia que a ivermectina pode potencializar os efeitos de neurotransmissores inibitórios como o GABA e a glicina no sistema nervoso periférico?

Além de sua ação em canais de cloreto específicos em invertebrados, a ivermectina pode se ligar a receptores GABAérgicos e glicinérgicos em mamíferos, aumentando a abertura dos canais de cloreto ativados por esses neurotransmissores inibitórios. Esse efeito potencializador na neurotransmissão inibitória no sistema nervoso periférico contribui para a modulação da excitabilidade neuronal e da transmissão de sinais. A capacidade do composto de atuar como um modulador alostérico positivo desses receptores ilustra como certas moléculas podem amplificar sinais neuroquímicos endógenos sem ativar diretamente os receptores.

Você sabia que a ivermectina sofre recirculação entero-hepática, prolongando sua presença no organismo?

Após ser metabolizada no fígado, a ivermectina e seus metabólitos são excretados na bile para o intestino delgado. Uma porção desses compostos pode ser reabsorvida do intestino de volta para a corrente sanguínea, criando um ciclo de eliminação e reabsorção conhecido como recirculação entero-hepática. Esse processo contribui para a meia-vida prolongada do composto no organismo e explica por que seus efeitos podem durar por um período prolongado. A recirculação entero-hepática é um fenômeno farmacocinético relevante que afeta a duração da ação de diversos compostos lipofílicos e seus metabólitos.

Você sabia que a ivermectina pode modular a função dos macrófagos, alterando a polarização entre os fenótipos M1 e M2?

Os macrófagos podem adotar diferentes estados funcionais: o fenótipo M1 promove respostas pró-inflamatórias, enquanto o fenótipo M2 está associado à resolução da inflamação e ao reparo tecidual. Pesquisas sugerem que a ivermectina pode influenciar a polarização dos macrófagos, favorecendo, em certos contextos experimentais, alterações na expressão de marcadores de superfície e no perfil de citocinas secretadas por essas células imunes. Essa capacidade de modular a função das células fagocíticas representa um mecanismo adicional pelo qual o composto poderia influenciar respostas imunes complexas e a resolução de processos inflamatórios.

Você sabia que a ivermectina pode afetar a permeabilidade intestinal ao modular as proteínas de junção estreita entre as células epiteliais?

As junções estreitas entre as células epiteliais intestinais regulam a permeabilidade seletiva da barreira intestinal, controlando a passagem de moléculas, íons e microrganismos do lúmen intestinal para a corrente sanguínea. Estudos in vitro demonstraram que a ivermectina pode influenciar a expressão e a organização de proteínas como claudinas, ocludinas e ZO-1, que formam essas junções estreitas, alterando potencialmente a integridade da barreira intestinal. Essa interação com os componentes estruturais da barreira epitelial ilustra como os compostos podem modular a permeabilidade tecidual e os mecanismos de defesa que separam os diferentes compartimentos do organismo.

Apoio à resposta imune natural

A ivermectina tem sido investigada por sua capacidade de modular diversos aspectos da função imunológica do organismo. Este composto pode influenciar a comunicação entre as células do sistema imunológico interagindo com vias de sinalização como o fator nuclear kappa B (NF-κB), um regulador central da expressão de genes relacionados à resposta imune. Ao modular a atividade desse fator de transcrição, a ivermectina pode ajudar a equilibrar a produção de moléculas mensageiras que coordenam as respostas defensivas do organismo. Além disso, estudos observaram que este composto pode influenciar a função dos macrófagos, células especializadas na detecção e resposta a diversos estímulos biológicos. A capacidade da ivermectina de apoiar os processos de comunicação entre as células imunes é um dos aspectos mais estudados deste composto, particularmente no contexto de como o organismo coordena seus mecanismos naturais de defesa contra diferentes desafios biológicos.

Promove a renovação celular e os processos de limpeza.

Pesquisas demonstraram que a ivermectina pode modular a autofagia, um processo fundamental pelo qual as células decompõem e reciclam componentes danificados, proteínas malformadas e organelas disfuncionais. Esse mecanismo de "limpeza celular" é essencial para a manutenção da saúde e função celular, permitindo que as células eliminem material defeituoso e renovem seus componentes internos. A ivermectina pode influenciar as vias de sinalização que regulam esse processo, particularmente por meio de sua interação com a via mTOR, um sensor central do estado nutricional e energético celular. Ao promover esses processos de renovação celular, o composto pode apoiar os mecanismos naturais pelos quais o corpo mantém a qualidade e a função de suas células ao longo do tempo. Esse suporte à homeostase celular representa um aspecto importante do bem-estar geral em nível molecular.

Contribui para o equilíbrio dos processos inflamatórios.

Pesquisas revelaram que a ivermectina pode participar da modulação das respostas inflamatórias do organismo por meio de múltiplos mecanismos moleculares. Este composto pode interferir nas vias de sinalização pró-inflamatórias, reduzindo a expressão de citocinas e outras moléculas mensageiras que amplificam as respostas inflamatórias. Ao modular a via NF-κB e outros fatores de transcrição relacionados à inflamação, a ivermectina pode contribuir para a manutenção de um equilíbrio adequado entre as respostas de ativação e resolução. É importante compreender que a inflamação é um processo natural e necessário para o reparo e a defesa do organismo, mas sua regulação adequada é fundamental para o bem-estar geral. A capacidade da ivermectina de apoiar o equilíbrio desses processos, sem suprimi-los completamente, representa um aspecto relevante de seu perfil biológico que tem gerado interesse na área de pesquisa sobre a modulação de respostas fisiológicas.

Auxilia a função e a comunicação mitocondrial.

As mitocôndrias são as centrais de energia das células, responsáveis ​​pela produção da maior parte do ATP que alimenta os processos celulares. Estudos demonstraram que a ivermectina pode influenciar diversos aspectos da função mitocondrial, incluindo a manutenção do potencial da membrana mitocondrial e a regulação de vias de sinalização relacionadas ao metabolismo energético. Este composto pode afetar a produção de espécies reativas de oxigênio mitocondriais, moléculas que, em níveis adequados, funcionam como importantes vias de sinalização celular para a adaptação metabólica. Ao modular a função mitocondrial, a ivermectina pode contribuir para a eficiência energética celular e para os mecanismos pelos quais as células respondem às mudanças nas demandas metabólicas. A saúde mitocondrial é fundamental para o bem-estar geral, visto que praticamente todos os processos celulares dependem de um suprimento energético adequado.

Promove mecanismos de regulação do ciclo celular.

A ivermectina demonstrou capacidade de interagir com diversas vias de sinalização que regulam a divisão, diferenciação e sobrevivência celular. Este composto pode modular a via Wnt/β-catenina, um sistema de sinalização fundamental para a renovação tecidual e a manutenção de populações de células-tronco em diversos órgãos. Além disso, a ivermectina pode influenciar proteínas da família Bcl-2, que determinam o equilíbrio entre a sobrevivência celular e a morte celular programada (apoptose), um processo essencial para a eliminação de células danificadas ou disfuncionais. Ao participar da regulação desses mecanismos de controle de qualidade celular, a ivermectina pode contribuir para os processos naturais pelos quais o organismo mantém a integridade tecidual. A capacidade do composto de influenciar decisões celulares fundamentais representa um aspecto de sua ação biológica que tem gerado considerável interesse na pesquisa sobre homeostase tecidual.

Contribui para a integridade das barreiras protetoras do organismo.

A ivermectina pode influenciar a função das barreiras epiteliais que separam diferentes compartimentos do corpo e regulam a troca seletiva de substâncias. Pesquisas demonstraram que esse composto pode modular a expressão e a organização de proteínas de junção estreita que conectam células epiteliais adjacentes, particularmente no epitélio intestinal. Essas junções estreitas são essenciais para manter a integridade da barreira intestinal, controlando quais substâncias podem passar do lúmen intestinal para a corrente sanguínea. Ao influenciar componentes estruturais como claudinas, ocludinas e proteínas ZO, a ivermectina pode auxiliar os mecanismos pelos quais o corpo mantém a seletividade de suas barreiras protetoras. O funcionamento adequado dessas barreiras é essencial para prevenir a passagem descontrolada de substâncias potencialmente problemáticas e manter o equilíbrio entre os diferentes sistemas do corpo.

Contribui para a modulação do metabolismo lipídico.

Estudos de expressão gênica revelaram que a ivermectina pode influenciar a atividade de genes relacionados ao metabolismo lipídico e à homeostase do colesterol. Este composto pode modular a atividade de receptores nucleares, como o receptor X hepático (LXR), que atua como um sensor de esteróis e regula a expressão de genes envolvidos no transporte, síntese e eliminação do colesterol. Além disso, a ivermectina pode afetar a expressão de genes relacionados à síntese e oxidação de ácidos graxos, processos fundamentais para o gerenciamento da energia celular. Ao participar da regulação das vias metabólicas lipídicas, este composto pode contribuir para os mecanismos pelos quais o organismo mantém o equilíbrio nos níveis de diferentes tipos de lipídios. É importante compreender que o metabolismo lipídico é um sistema complexo e interconectado, e a capacidade da ivermectina de influenciar múltiplos aspectos desse metabolismo representa uma área de pesquisa em andamento.

Auxilia mecanismos neuroprotetores periféricos.

A ivermectina pode interagir com componentes do sistema nervoso periférico, particularmente através de sua capacidade de modular receptores GABAérgicos e glicinérgicos, que medeiam a sinalização inibitória no tecido nervoso. Ao atuar como um modulador alostérico positivo desses receptores, a ivermectina pode potencializar os efeitos de neurotransmissores inibitórios naturais, o que poderia contribuir para a manutenção do equilíbrio entre sinais excitatórios e inibitórios nos circuitos nervosos periféricos. Além disso, a capacidade desse composto de influenciar canais iônicos neuronais e modular a neurotransmissão representa um mecanismo pelo qual ele poderia auxiliar no funcionamento adequado do sistema nervoso. É importante ressaltar que esses efeitos são observados principalmente na periferia, uma vez que a barreira hematoencefálica limita significativamente o acesso da ivermectina ao sistema nervoso central em condições normais, proporcionando uma margem de segurança considerável.

Promove a modulação do transporte de proteínas nucleares.

A ivermectina possui a capacidade única de interferir no sistema de importinas, proteínas transportadoras que facilitam o movimento de moléculas específicas do citoplasma para o núcleo celular. Ao se ligar ao complexo importina alfa/beta, esse composto pode bloquear o transporte nuclear de diversas proteínas reguladoras, fatores de transcrição e componentes de sinalização celular que dependem desse mecanismo para desempenhar suas funções. Essa capacidade de modular o tráfego nucleocitoplasmático representa um mecanismo sofisticado pelo qual a ivermectina pode influenciar a expressão gênica e os processos de sinalização celular. O transporte nuclear é um processo fundamental para a regulação das respostas celulares a diversos estímulos, e a capacidade de modular seletivamente esse mecanismo despertou o interesse em compreender como os compostos podem influenciar a localização subcelular de moléculas reguladoras.

Contribui para o equilíbrio do estresse oxidativo celular.

A ivermectina pode influenciar a produção e o metabolismo de espécies reativas de oxigênio (EROs) em nível celular. Essas moléculas, em concentrações adequadas, funcionam como importantes moléculas sinalizadoras, mas, em excesso, podem contribuir para o estresse oxidativo. Este composto pode modular a geração de EROs mitocondriais, afetando a função da cadeia de transporte de elétrons, e também pode influenciar vias de sinalização que respondem ao estado redox celular. Ao participar da regulação do equilíbrio oxidativo, a ivermectina pode contribuir para os mecanismos pelos quais as células mantêm um equilíbrio adequado entre a produção de moléculas oxidantes e os sistemas antioxidantes endógenos. É importante compreender que as EROs não são simplesmente moléculas nocivas, mas sim importantes sinalizadores para os processos de adaptação celular, e sua regulação adequada é fundamental para o funcionamento celular normal.

Auxilia no funcionamento dos sistemas de defesa e transporte celular.

A ivermectina interage com a glicoproteína P (P-gp), uma bomba de efluxo localizada nas membranas celulares de diversos tecidos, que expulsa ativamente substâncias estranhas das células. Esse transportador faz parte do sistema de defesa do organismo contra compostos potencialmente problemáticos e é encontrado em locais estratégicos, como o intestino, o fígado, os rins e a barreira hematoencefálica. A ivermectina é tanto um substrato quanto um potencial modulador da P-gp, o que significa que pode influenciar a função desse sistema de transporte. Essa interação com os mecanismos de defesa celular ilustra a complexa relação entre compostos estranhos e os sistemas que o organismo desenvolveu para regular quais substâncias podem se acumular em diferentes tecidos. A modulação de transportadores como a P-gp representa um aspecto importante de como o organismo controla a distribuição e a eliminação de diversas moléculas.

Promove processos de sinalização celular e comunicação intercelular.

A ivermectina pode influenciar múltiplas vias de sinalização que as células utilizam para se comunicar entre si e responder a alterações no seu ambiente. Além dos seus efeitos nas vias específicas já mencionadas, este composto pode modular a atividade de quinases, fosfatases e outras enzimas reguladoras que controlam as cascatas de sinalização celular. Ao afetar a fosforilação de proteínas-chave e a atividade de segundos mensageiros, a ivermectina pode influenciar a forma como as células interpretam e respondem aos sinais extracelulares. Esta capacidade de modular as redes de comunicação celular representa um dos mecanismos pelos quais o composto pode ter amplos efeitos na função celular e tecidual. A sinalização celular adequada é essencial para coordenar respostas fisiológicas complexas que envolvem múltiplos tipos de células e sistemas no organismo.

Contribui para a modulação da atividade enzimática do DNA.

A ivermectina demonstrou a capacidade de inibir certas helicases, enzimas que desenrolam a dupla hélice do DNA para permitir o acesso à informação genética durante os processos de replicação, transcrição e reparo. Ao interferir com essas enzimas que manipulam os ácidos nucleicos, a ivermectina pode influenciar processos fundamentais de gerenciamento da informação genética em nível celular. Essa interação com enzimas do DNA representa um mecanismo molecular pelo qual o composto pode afetar a expressão gênica e os processos de divisão celular. É importante compreender que a regulação da atividade da helicase é um aspecto complexo do controle do ciclo celular e da estabilidade genômica, e a capacidade dos compostos de modular essas enzimas tem despertado interesse na área da biologia molecular e celular.

Auxilia na homeostase do sistema nervoso periférico.

A ivermectina pode contribuir para a manutenção do equilíbrio funcional no sistema nervoso periférico por meio de sua interação com vários componentes da neurotransmissão. Ao modular canais iônicos controlados por ligantes e potencializar a ação de neurotransmissores inibitórios como o GABA e a glicina, esse composto pode influenciar a excitabilidade neuronal e a transmissão de sinais nos nervos periféricos. Essa capacidade de modular a neurotransmissão inibitória representa um mecanismo pelo qual a ivermectina poderia auxiliar no funcionamento adequado dos circuitos neurais que controlam diversas funções corporais. O equilíbrio entre sinais excitatórios e inibitórios é fundamental para o funcionamento coordenado do sistema nervoso, e compostos que podem influenciar esse equilíbrio têm sido objeto de considerável pesquisa em neurociência.

Promove a adaptação celular às mudanças metabólicas.

A ivermectina pode influenciar a capacidade das células de se adaptarem às mudanças em seu ambiente metabólico e nutricional. Através de sua interação com a via mTOR, um sensor central do estado energético e nutricional celular, esse composto pode modular as respostas adaptativas que as células implementam em resposta às variações na disponibilidade de energia e componentes essenciais. A via mTOR integra sinais de múltiplas fontes, incluindo fatores de crescimento, aminoácidos e o estado energético celular, para coordenar processos como síntese proteica, crescimento celular e metabolismo. Ao modular essa via de sinalização, a ivermectina pode contribuir para os mecanismos pelos quais as células ajustam seu metabolismo para manter a homeostase diante de condições variáveis. Essa capacidade de influenciar as respostas adaptativas celulares representa um aspecto importante de como o composto pode afetar o metabolismo em um nível fundamental.

Uma molécula com múltiplas chaves para portas de células.

Imagine seu corpo como uma cidade vasta e complexa, com milhões de edifícios que são suas células. Cada célula possui portas especiais chamadas receptores e canais, que só se abrem quando a chave correta chega. A ivermectina é como um conjunto de chaves mestras que podem abrir diversos tipos de portas nessa cidade celular. Quando essa molécula entra no seu corpo, ela viaja pela corrente sanguínea como uma mensageira especial, carregando essas chaves para diferentes locais. O fascinante é que essas chaves não funcionam da mesma maneira em todos os seres vivos: em alguns organismos pequenos, como certos parasitas invertebrados, as chaves da ivermectina abrem portas que causam uma inundação de partículas carregadas chamadas íons cloreto, que paralisam suas células nervosas e musculares. Mas em mamíferos como nós, essas mesmas chaves interagem com portas diferentes e de uma maneira mais sutil, porque nossa cidade celular tem uma arquitetura diferente. Essa seletividade é como se a ivermectina soubesse exatamente quais portas abrir, dependendo do tipo de edifício em que se encontra.

O guardião da fronteira do cérebro

Nosso cérebro é como o centro de comando da cidade do corpo, protegido por uma barreira especial chamada barreira hematoencefálica. Essa barreira não é uma simples parede de tijolos, mas sim um filtro inteligente com guardas de segurança microscópicos chamados glicoproteínas P, que atuam como porteiros muito rigorosos. Esses porteiros têm uma função importante: quando detectam certas substâncias estranhas, incluindo a ivermectina, eles as expulsam imediatamente antes que possam entrar no centro de comando do cérebro. É como se os guardas dissessem: "Esta molécula não está autorizada a entrar aqui" e a enviassem de volta para o resto da cidade. É por isso que, em condições normais, a ivermectina atua principalmente nas áreas periféricas do sistema nervoso, e não no centro de controle. No entanto, se muitas moléculas de ivermectina chegarem ao mesmo tempo, ou se os guardas estiverem ocupados com outras tarefas, algumas podem passar. Essa é uma das razões pelas quais as dosagens são tão importantes: manter o número correto de moléculas garante que os guardas possam desempenhar sua função protetora de forma eficaz.

O sistema de comunicação interna que conecta o citoplasma ao núcleo.

Dentro de cada célula, existe um sistema de correio altamente organizado. O núcleo celular, onde toda a informação genética é armazenada como uma biblioteca central, é separado do resto da célula por uma membrana com portões especiais. Para que as instruções do núcleo cheguem ao resto da célula, ou para que mensagens do exterior cheguem ao núcleo, são necessários mensageiros moleculares chamados importinas. Essas importinas são como carteiros que transportam pacotes importantes (proteínas e outras moléculas) através dos portões nucleares. E aqui está a parte interessante: a ivermectina pode atuar como um obstáculo no caminho desses mensageiros. Quando a ivermectina se liga às importinas, é como se colocasse um cadeado extra em suas mochilas, impedindo-as de entregar sua carga ao núcleo. Isso significa que certas instruções e sinais que normalmente entrariam na biblioteca central para modificar quais informações são lidas e utilizadas ficam agora retidos do lado de fora. Ao bloquear esse sistema de correio, a ivermectina pode influenciar quais genes são ativados ou desativados, alterando sutilmente o funcionamento de toda a célula.

A central elétrica e seus sinais de fumaça

As mitocôndrias são as usinas de energia das nossas células, minúsculas fábricas que convertem o combustível que ingerimos em ATP, a moeda energética essencial para o funcionamento de todo o nosso corpo. Imagine essas usinas como fábricas que mantêm as luzes acesas em toda a cidade celular. A ivermectina consegue entrar nessas usinas e ajustar alguns dos seus controles, afetando a forma como elas mantêm sua voltagem interna — aquele gradiente elétrico específico necessário para produzir energia de forma eficiente. Quando a ivermectina modifica essa voltagem, é como ajustar os termostatos da usina, o que pode alterar não apenas a quantidade de energia produzida, mas também a quantidade de "sinais de fumaça" liberados. Esses sinais de fumaça são moléculas reativas de oxigênio que, nas quantidades certas, atuam como mensagens importantes, informando à célula como seu metabolismo está funcionando e se ela precisa fazer ajustes. Ao influenciar a função mitocondrial, a ivermectina participa de processos fundamentais sobre o estado energético da célula e como ela deve responder a diferentes demandas.

A equipe de limpeza celular que recicla e renova.

Dentro de cada célula existe um fascinante sistema de reciclagem e limpeza chamado autofagia, que significa literalmente "comer a si mesmo". Mas não se preocupe, isso é algo bom. Imagine que cada célula tenha uma equipe de trabalhadores com caminhões de lixo especiais que patrulham constantemente, procurando por coisas velhas, quebradas ou que não são mais úteis: proteínas danificadas, pedaços de membranas desgastadas ou até mesmo mitocôndrias que não funcionam mais corretamente. Essa equipe coleta todos esses resíduos e os leva para centros de reciclagem celular chamados lisossomos, onde tudo é decomposto em partes básicas que podem ser reutilizadas para construir novas estruturas. É como um sistema de economia circular dentro de cada célula. A ivermectina pode modificar os sinais que controlam quando e quanto essa equipe de limpeza trabalha, particularmente influenciando uma via de sinalização chamada mTOR, que atua como o supervisor que decide se é hora de construir novas estruturas ou limpar e reciclar o que é velho. Ao modular essa via, a ivermectina pode ajudar as células a manterem seus interiores mais limpos e organizados, eliminando componentes danificados antes que causem problemas.

Os mensageiros do sistema imunológico e seu megafone molecular

O sistema imunológico é como uma força de defesa com muitos tipos diferentes de soldados celulares que se comunicam constantemente entre si usando mensageiros químicos chamados citocinas. Essas citocinas são como mensagens de texto que as células imunológicas enviam para coordenar suas respostas. Algumas mensagens dizem: "Algo está errado aqui, precisamos de mais tropas", enquanto outras dizem: "Está tudo bem, você pode relaxar". Para que essas mensagens ocorram, a célula precisa ativar certos comandantes moleculares, sendo um dos mais importantes o fator nuclear kappa B, ou NF-κB. Esse comandante normalmente reside no citoplasma, mas quando detecta algo que requer atenção, ele se desloca para o núcleo para ativar os genes que produzem mensagens de alarme. A ivermectina pode interferir nessa jornada do comandante até o núcleo, impedindo que ele ative tantos genes de alarme. É como se ela diminuísse o volume do megafone que transmite os sinais de alarme, ajudando a manter as respostas imunológicas em um nível equilibrado, em vez de se transformarem em uma reação exagerada envolvendo muitas células e muitas mensagens inflamatórias.

Os laços estreitos que protegem as fronteiras internas

Imagine o revestimento do seu intestino como uma parede de tijolos, onde cada tijolo representa uma célula. Mas, ao contrário de uma parede normal, esta precisa permitir a entrada de certas substâncias benéficas (nutrientes, água, vitaminas) e, ao mesmo tempo, impedir a entrada de outras que poderiam ser problemáticas (bactérias, toxinas, fragmentos de alimentos não digeridos). Para isso, os tijolos celulares são unidos por um cimento molecular especial chamado junções estreitas, composto por proteínas com nomes como claudinas, ocludinas e proteínas ZO. Essas junções determinam o grau de permeabilidade da parede. A ivermectina pode modificar a organização e a expressão dessas proteínas de junção, alterando potencialmente a seletividade da barreira intestinal. É como se ela ajustasse a quantidade e a qualidade do cimento entre os tijolos, o que poderia influenciar a quantidade de substâncias que conseguem passar entre as células em vez de terem que atravessá-las. Essa capacidade de modular a integridade das barreiras protetoras representa uma das maneiras pelas quais a ivermectina pode influenciar o controle do que entra e do que sai dos diferentes compartimentos do organismo.

A dança molecular da sobrevivência ou do sacrifício celular.

Cada célula do seu corpo enfrenta constantemente uma decisão existencial: continuar vivendo ou se autodestruir para o bem do organismo? Esse processo de autodestruição controlada é chamado de apoptose e é essencial para eliminar células danificadas, infectadas ou simplesmente obsoletas. Não é algo ruim; é como uma renovação urbana para a cidade celular, onde prédios antigos são demolidos de forma controlada para dar lugar a novos e melhores. As células possuem um comitê de proteínas da família Bcl-2 que vota nessa decisão: algumas proteínas votam pela sobrevivência, enquanto outras votam pela autodestruição. A ivermectina pode influenciar esse comitê molecular, alterando o equilíbrio entre os votos pela sobrevivência e os votos pelo sacrifício. Em particular, ela pode afetar a forma como essas proteínas controlam as membranas das mitocôndrias, as usinas de energia que mencionamos anteriormente. Se o voto for a favor do sacrifício, as membranas mitocondriais se tornam permeáveis ​​e liberam moléculas que ativam as "tesouras moleculares" chamadas caspases, que desmontam sistematicamente toda a célula. Ao participar dessas decisões celulares fundamentais, a ivermectina contribui para os mecanismos de controle de qualidade que mantêm as populações celulares saudáveis.

O roteiro que orienta o desenvolvimento e a renovação dos tecidos.

Existe uma via de sinalização ancestral chamada Wnt/β-catenina que funciona como um sistema de navegação GPS para as células, indicando-lhes quando se dividir, diferenciar em tipos celulares especializados ou manter seu estado de célula-tronco juvenil. No centro desse sistema está uma proteína chamada β-catenina, que normalmente é degradada rapidamente no citoplasma. Mas quando os sinais Wnt corretos chegam, ela se estabiliza e viaja para o núcleo, onde ativa genes importantes para o crescimento e a renovação celular. A ivermectina pode interferir nesse sistema de navegação, afetando a quantidade de β-catenina que se acumula e onde ela acaba na célula. É como se ela modificasse as instruções do GPS, potencialmente alterando a direção das células em sua jornada de desenvolvimento. Essa capacidade de modular a via Wnt tem implicações fascinantes para os processos de renovação tecidual, a manutenção de células-tronco e como os tecidos decidem quando precisam criar novas células para substituir as antigas ou reparar danos.

Os amplificadores de sinais tranquilizantes do sistema nervoso

O sistema nervoso funciona com um delicado equilíbrio entre sinais de "ativação!" (excitatórios) e "inibitórios!" (inibitórios). Dois dos principais neurotransmissores que enviam sinais de "inibição" são o GABA e a glicina, que abrem canais especiais nos neurônios para permitir a entrada de íons cloreto, dificultando a transmissão de impulsos nervosos. A ivermectina atua como um amplificador desses sinais calmantes, não os ativando diretamente, mas fazendo com que os canais abertos pelo GABA ou pela glicina permaneçam abertos por um pouco mais de tempo. É como se aumentasse o volume de uma mensagem calmante que já estava sendo transmitida. Isso ocorre principalmente no sistema nervoso periférico, a rede de fibras nervosas que percorre todo o corpo, conectando o cérebro e a medula espinhal ao resto do organismo. Ao potencializar esses sinais inibitórios naturais, a ivermectina pode influenciar o equilíbrio entre excitação e inibição nos circuitos nervosos que controlam diversas funções corporais, promovendo a transmissão de sinais elétricos de maneira mais regulada e equilibrada.

Metabolismo lipídico e seus principais reguladores

As gorduras no seu corpo não são apenas armazenadas como reservas de energia; elas participam de complexas interações moleculares sobre o estado metabólico geral do organismo. Sensores moleculares chamados receptores nucleares, como o receptor X do fígado (LXR), detectam os níveis de colesterol e outros lipídios e respondem ativando ou desativando genes que controlam a produção, o transporte e a eliminação do colesterol. É como um termostato que mede os níveis de gordura e ajusta a produção e a eliminação para manter o equilíbrio adequado. A ivermectina pode influenciar esses sensores e os genes que eles controlam, potencialmente alterando a forma como as células processam diferentes tipos de gordura. Isso inclui genes que determinam a quantidade de colesterol produzida dentro das células, a quantidade transportada para fora e como os ácidos graxos são metabolizados para obtenção de energia. Ao participar da regulação dessas vias metabólicas lipídicas, a ivermectina pode contribuir para os complexos sistemas pelos quais o corpo mantém o equilíbrio em seu metabolismo de gorduras e colesterol.

Os guardiões moleculares que decidem o que entra e o que sai.

Nas membranas das suas células existem bombas moleculares incríveis chamadas transportadores ABC, sendo a glicoproteína P (P-gp) uma das mais importantes. Imagine essas bombas como portas giratórias especiais que só abrem em uma direção: para fora. Sua função é reconhecer substâncias estranhas ou potencialmente problemáticas que entraram na célula e expulsá-las ativamente, usando energia na forma de ATP. Essas bombas estão estrategicamente localizadas em lugares como o intestino (reduzindo a quantidade de substâncias absorvidas), o fígado e os rins (ajudando a eliminá-las do corpo) e a barreira hematoencefálica (protegendo o cérebro). A ivermectina tem uma relação complexa com essas bombas: ela é tanto um passageiro que as bombas tentam expelir quanto um modulador que pode afetar sua função. É como se a ivermectina, às vezes, ocupasse os porteiros, dando a outras substâncias, também passageiras dessas bombas, uma chance maior de permanecerem dentro da célula. Essa interação com os sistemas de transporte celular ilustra os sofisticados mecanismos de defesa que o corpo desenvolveu para controlar quais substâncias podem se acumular em diferentes tecidos.

Uma orquestra molecular com múltiplos instrumentos.

Se tivéssemos que resumir o funcionamento da ivermectina em uma única imagem, seria a de um maestro molecular que não toca apenas um instrumento, mas modula o volume e o ritmo de várias seções da orquestra simultaneamente. Ela não substitui os músicos naturais do corpo — seus próprios hormônios, neurotransmissores e moléculas de sinalização — mas ajusta como e quando eles tocam. Diminui o volume de alguns sinais inflamatórios enquanto amplifica os sussurros calmantes do sistema nervoso periférico. Interfere com os mensageiros que levam mensagens ao núcleo da célula, alterando quais instruções genéticas são executadas. Ajusta os termostatos das usinas de energia mitocondriais e supervisiona a equipe de limpeza que recicla componentes celulares antigos. Modula os guardiões nas fronteiras entre os diferentes compartimentos do corpo e participa das decisões sobre quando uma célula deve se renovar ou morrer. Toda essa sinfonia de efeitos moleculares funciona em conjunto, criando um padrão complexo de modulação que afeta múltiplos sistemas simultaneamente, do metabolismo energético à comunicação celular, da integridade das barreiras protetoras à regulação das respostas imunológicas, demonstrando que as moléculas mais fascinantes são aquelas que conseguem tocar múltiplas notas na complexa composição que é a vida celular.

Modulação dos canais de cloreto dependentes de glutamato e dos receptores GABAérgicos

A ivermectina exerce sua ação primária ligando-se seletivamente e com alta afinidade aos canais de cloreto controlados por glutamato presentes em células nervosas e musculares de invertebrados. Esses canais, pertencentes à superfamília de receptores ionotrópicos de alça de cisteína, são ativados pelo neurotransmissor glutamato em organismos invertebrados e medeiam a neurotransmissão inibitória por meio do influxo de íons cloreto. A ivermectina se liga a sítios alostéricos na interface entre as subunidades do canal, estabilizando sua conformação aberta e aumentando significativamente a probabilidade de abertura e o tempo de permanência no estado aberto. Essa potencialização do influxo de cloreto resulta em hiperpolarização sustentada da membrana celular, reduzindo a excitabilidade neuronal e a transmissão sináptica. Em mamíferos, onde os canais de cloreto dependentes de glutamato estão ausentes, a ivermectina interage com receptores GABAérgicos (ácido gama-aminobutírico tipo A) e glicinérgicos no sistema nervoso periférico, atuando como um modulador alostérico positivo que potencializa a corrente de cloreto mediada por esses neurotransmissores inibitórios endógenos. A seletividade para receptores periféricos versus centrais é determinada pela expressão diferencial da glicoproteína P na barreira hematoencefálica, que limita ativamente a penetração da ivermectina no sistema nervoso central por meio do transporte de efluxo dependente de ATP. Essa especificidade de substrato e a distribuição tecidual dos transportadores contribuem para o perfil de segurança diferencial observado entre as espécies e explicam a janela terapêutica baseada em diferenças estruturais fundamentais na neurotransmissão entre invertebrados e vertebrados.

Inibição do transporte nuclear mediada pelas importinas alfa e beta

A ivermectina pode interferir no sistema de transporte nucleocitoplasmático, inibindo especificamente o complexo importina alfa/beta, um componente essencial da maquinaria celular responsável pelo transporte de proteínas entre o citoplasma e o núcleo. As importinas reconhecem sequências de localização nuclear (NLS) em proteínas-alvo e facilitam sua translocação através do complexo do poro nuclear, um processo fundamental para a regulação da expressão gênica, da sinalização celular e da resposta a estímulos externos. A ivermectina se liga ao domínio de ligação à carga da importina alfa, bloqueando estericamente sua interação com proteínas que contêm sinais NLS clássicos. Esse mecanismo de inibição competitiva impede a formação do complexo ternário importina alfa-carga-importina beta, necessário para o reconhecimento da nucleoporina e a passagem através do poro nuclear. A consequência funcional dessa inibição é a retenção citoplasmática de fatores de transcrição, proteínas reguladoras do ciclo celular, componentes de vias de sinalização e proteínas virais que dependem da importação nuclear para desempenhar suas funções. Estudos estruturais revelaram que a ivermectina ocupa o sulco de ligação ao NLS da importina alfa, estabelecendo interações hidrofóbicas e ligações de hidrogênio com resíduos críticos do sítio de reconhecimento. Essa inibição do transporte nuclear representa um mecanismo de ação versátil que pode afetar múltiplos processos celulares simultaneamente, desde a ativação de respostas transcricionais até a replicação de patógenos intracelulares que utilizam a maquinaria de importação do hospedeiro.

Modulação da via de sinalização NF-κB e resposta inflamatória

A ivermectina interfere na ativação e função do fator nuclear kappa B (NF-κB), um fator de transcrição pleiotrópico que regula a expressão de mais de 500 genes envolvidos em respostas imunes, inflamação, sobrevivência celular e proliferação. Em seu estado basal, o NF-κB permanece sequestrado no citoplasma, ligado às proteínas inibidoras IκB. Após estimulação com diversos estímulos pró-inflamatórios, o complexo IKK (quinase IκB) fosforila o IκB, marcando-o para degradação proteassômica e liberando o NF-κB para translocação nuclear. A ivermectina pode modular essa via por meio de múltiplos mecanismos convergentes: primeiro, ao inibir o transporte nuclear mediado por importina, ela bloqueia diretamente a entrada do NF-κB no núcleo, mesmo após sua liberação do IκB; segundo, ela pode interferir na fosforilação e ativação do complexo IKK, reduzindo a degradação do IκB e mantendo o NF-κB em um estado citoplasmático inativo. Em terceiro lugar, modula a expressão de reguladores negativos da via, como A20 e CYLD, estabelecendo um circuito de retroalimentação negativa. A consequência funcional dessa modulação multinível é a redução da transcrição de genes-alvo do NF-κB, incluindo citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8, quimiocinas, moléculas de adesão, enzimas induzíveis como COX-2 e iNOS, e fatores antiapoptóticos da família Bcl-2. Essa capacidade de modular a via NF-κB sem suprimi-la completamente permite o ajuste fino das respostas inflamatórias, promovendo a resolução de processos inflamatórios excessivos e, ao mesmo tempo, preservando as respostas imunes essenciais.

Interferência na função mitocondrial e na homeostase energética.

A ivermectina exerce efeitos pleiotrópicos na função mitocondrial, afetando múltiplos aspectos da bioenergética celular e da sinalização redox. O composto pode se acumular na membrana mitocondrial devido à sua natureza lipofílica e ao gradiente eletroquímico negativo da matriz mitocondrial, onde interfere com componentes da cadeia de transporte de elétrons. Especificamente, a ivermectina inibe parcialmente os complexos I e III da cadeia respiratória, reduzindo a eficiência da fosforilação oxidativa e alterando o potencial da membrana mitocondrial (ΔΨm). Essa despolarização mitocondrial tem múltiplas consequências: primeiro, reduz a síntese de ATP pela ativação de sensores de estresse energético, como a AMPK (proteína quinase ativada por AMP); segundo, aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) ao promover o vazamento de elétrons da cadeia respiratória, particularmente no complexo I; e terceiro, perturba a homeostase do cálcio mitocondrial, que está intimamente ligada ao potencial da membrana. As espécies reativas de oxigênio (ROS) geradas atuam como sinais de estresse oxidativo que ativam vias de resposta adaptativa, incluindo a indução de antioxidantes endógenos por meio da ativação do fator de transcrição Nrf2. Além disso, a disfunção mitocondrial induzida pela ivermectina pode desencadear a ativação da autofagia mitocondrial seletiva (mitofagia), um processo pelo qual as mitocôndrias danificadas são secretadas e degradadas para manter a qualidade do pool mitocondrial. A modulação da função mitocondrial também afeta vias de sinalização dependentes de metabólitos mitocondriais, como a razão NAD+/NADH, que regula a atividade da sirtuína, e a produção de metabólitos intermediários do ciclo de Krebs, que funcionam como sinais epigenéticos.

Indução e modulação da autofagia pela regulação de mTOR

A ivermectina atua como moduladora da macroautofagia, um processo catabólico pelo qual componentes citoplasmáticos, proteínas agregadas e organelas disfuncionais são sequestrados em vesículas de dupla membrana chamadas autofagossomos e encaminhados aos lisossomos para degradação e reciclagem. O principal mecanismo pelo qual a ivermectina induz a autofagia envolve a inibição da via de sinalização mTOR (alvo mecânico da rapamicina), um regulador central do metabolismo celular que integra sinais para disponibilidade de nutrientes, fatores de crescimento e estado energético. O mTOR existe em dois complexos distintos: mTORC1, que regula principalmente a síntese de proteínas, a lipogênese e a autofagia; e mTORC2, que controla a organização do citoesqueleto e a sobrevivência celular. A ivermectina inibe preferencialmente o mTORC1, resultando na desfosforilação e ativação da ULK1 (quinase 1 semelhante a Unc-51), um iniciador chave do processo autofágico que fosforila componentes do complexo PI3K classe III necessários para a nucleação do fagóforo. Simultaneamente, a inibição do mTORC1 desreprime a transcrição de genes relacionados à autofagia, ativando o fator de transcrição TFEB (fator de transcrição EB), que se transloca para o núcleo e induz a expressão de genes que codificam proteínas ATG (genes relacionados à autofagia), componentes lisossômicos e enzimas degradativas. A ivermectina também ativa a AMPK por meio de seu efeito no metabolismo energético mitocondrial, e a AMPK ativada fosforila diretamente a ULK1 e a TSC2, inibindo indiretamente o mTORC1 por meio de um circuito de retroalimentação. Essa indução da autofagia tem implicações no controle de qualidade das proteínas, na eliminação de agregados tóxicos, na renovação das organelas e na resposta celular ao estresse metabólico e nutricional.

Modulação das proteínas da família Bcl-2 e regulação da apoptose

A ivermectina influencia a morte celular programada, ou apoptose, modulando o equilíbrio entre proteínas pró-apoptóticas e antiapoptóticas da família Bcl-2, que controlam a permeabilização da membrana mitocondrial externa (MOMP), um evento envolvido na via intrínseca da apoptose. A família Bcl-2 inclui membros antiapoptóticos como Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1, que residem na membrana mitocondrial externa e previnem a MOMP, bem como membros pró-apoptóticos como Bax e Bak, que oligomerizam para formar poros na membrana, e proteínas contendo apenas o domínio BH3, como Bid, Bim e Puma, que atuam como sensores de estresse e ativadores de Bax/Bak. A ivermectina altera esse equilíbrio por meio de múltiplos mecanismos: induz a expressão de proteínas contendo apenas o domínio BH3 através de vias de estresse, incluindo p53, que responde ao estresse mitocondrial e genotóxico induzido pelo composto; Reduz a expressão de proteínas antiapoptóticas por meio da inibição do NF-κB e da modulação da estabilidade do mRNA; e facilita a ativação conformacional da Bax, promovendo sua inserção na membrana mitocondrial e oligomerização. Quando o equilíbrio se desloca para sinais pró-apoptóticos, ocorre a permeabilização da membrana externa mitocondrial (MOMP), resultando na liberação do citocromo c do espaço intermembranar mitocondrial para o citosol. O citocromo c liberado associa-se à Apaf-1 e à pró-caspase-9 para formar o apoptossomo, um complexo que ativa a caspase-9 iniciadora, que por sua vez ativa as caspases 3 e 7 efetoras, responsáveis ​​pela desestruturação celular por meio da clivagem de centenas de substratos proteicos. Esse mecanismo de sensibilização à apoptose pode ser particularmente relevante em células com alta taxa de proliferação ou com sistemas antiapoptóticos desregulados.

Interferência na via de sinalização Wnt/β-catenina

A ivermectina modula a via canônica Wnt/β-catenina, um sistema de sinalização evolutivamente conservado que regula processos fundamentais do desenvolvimento, homeostase tecidual, renovação de células-tronco e proliferação celular. Na ausência de sinais Wnt, a β-catenina citoplasmática é fosforilada sequencialmente pelo complexo de destruição, composto pelas proteínas de ancoragem Axin e APC, juntamente com as quinases CK1α e GSK3β. Essa fosforilação marca a β-catenina para ubiquitinação pelo complexo da ligase E3 β-TrCP e subsequente degradação proteassômica. Quando os ligantes Wnt se ligam aos receptores Frizzled e aos correceptores LRP5/6, inicia-se uma cascata que inibe o complexo de destruição, permitindo o acúmulo e a translocação nuclear da β-catenina, onde ela interage com os fatores de transcrição TCF/LEF para ativar genes-alvo, incluindo c-Myc, ciclina D1 e Axin2. A ivermectina interfere nessa via por meio de múltiplos pontos de controle: estabiliza o complexo de destruição e promove a fosforilação da β-catenina mediada por GSK3β, aumentando sua degradação; inibe a translocação nuclear da β-catenina tanto pelo aumento da degradação quanto pelo bloqueio do transporte nuclear mediado por importina; e pode modular a expressão de reguladores negativos da via, como Dickkopf-1 (DKK1). A consequência funcional dessa inibição multinível é a redução da transcrição de genes-alvo da via Wnt/β-catenina, afetando a proliferação celular, a manutenção da pluripotência, a transição epitélio-mesenquimal e o metabolismo celular. Essa modulação da sinalização Wnt tem implicações para a renovação tecidual, a diferenciação celular e o controle do ciclo celular em diversos contextos fisiológicos.

Modulação dos transportadores ABC e da glicoproteína P

A ivermectina interage de forma complexa com a superfamília de transportadores ABC (cassete de ligação a ATP), particularmente com a glicoproteína P (P-gp/MDR1/ABCB1), um transportador de efluxo dependente de ATP localizado nas membranas plasmáticas de diversos tecidos com funções de barreira e excreção. A P-gp reconhece um amplo espectro de substratos hidrofóbicos e anfipáticos, extraindo-os da membrana celular ou do citoplasma e expelindo-os para o espaço extracelular, um processo que consome energia por meio da hidrólise de ATP. A ivermectina é tanto um substrato quanto um modulador da P-gp: como substrato, é reconhecida e transportada pela P-gp, o que limita seu acúmulo intracelular em tecidos que expressam altos níveis do transportador, particularmente células endoteliais da barreira hematoencefálica, enterócitos intestinais e células epiteliais tubulares renais. A expressão funcional da P-gp nessas barreiras biológicas determina a farmacocinética da ivermectina, limitando sua absorção intestinal, promovendo sua secreção biliar e restringindo seu acesso ao sistema nervoso central. Como modulador, a ivermectina pode alterar a atividade da P-gp, afetando potencialmente o transporte de outros substratos que compartilham esse sistema de efluxo. O mecanismo dessa modulação pode envolver a ocupação prolongada do sítio de ligação do substrato, a alteração da atividade da ATPase ou mudanças conformacionais que afetam a cinética do transporte. Além disso, a ivermectina pode afetar a expressão do gene ABCB1 modulando fatores de transcrição como o PXR (receptor X de pregnano), que regula a transcrição de genes transportadores em resposta a xenobióticos. Essa interação bidirecional com os sistemas de transporte de efluxo tem implicações importantes para a biodisponibilidade, distribuição tecidual e eliminação da ivermectina, bem como para potenciais interações farmacocinéticas com outros compostos que são substratos, inibidores ou indutores da P-gp.

Inibição de helicases e modulação de processos de ácidos nucleicos

A ivermectina apresenta a capacidade de inibir a atividade de certas helicases, enzimas essenciais que catalisam a separação dependente de ATP de cadeias complementares de ácido nucleico durante a replicação, transcrição, reparo e recombinação do DNA. As helicases translocam-se ao longo da cadeia de ácido nucleico em uma direção definida, utilizando a energia da hidrólise do ATP para romper as ligações de hidrogênio entre as bases complementares e desenrolar a dupla hélice. A ivermectina pode se ligar ao sítio de ligação do ATP ou ao domínio motor de certas helicases, inibindo competitivamente sua atividade catalítica. Essa inibição tem múltiplas consequências potenciais: durante a replicação, a inibição de helicases como a MCM2-7 pode retardar a progressão das forquilhas de replicação; durante a transcrição, pode prejudicar o desenrolamento do DNA necessário para o acesso da RNA polimerase; e nos processos de reparo, pode comprometer o processamento de estruturas de DNA que requerem desenrolamento para a sua resolução. Além disso, certas helicases virais, essenciais para a replicação de genomas de DNA ou RNA virais, podem ser sensíveis à inibição pela ivermectina, constituindo um mecanismo potencial para interferir nos ciclos de replicação viral. A especificidade dessa inibição depende de características estruturais particulares de cada helicase, incluindo a sequência e a conformação do seu sítio catalítico, a presença de domínios acessórios e o seu mecanismo de acoplamento entre a hidrólise de ATP e a translocação. Essa capacidade de modular a atividade de enzimas que manipulam ácidos nucleicos representa um mecanismo de ação que pode influenciar a expressão gênica, a integridade genômica e, potencialmente, a replicação de certos patógenos intracelulares.

Modulação do metabolismo lipídico e receptores nucleares

A ivermectina influencia as vias metabólicas relacionadas ao metabolismo de lipídios e colesterol, modulando receptores nucleares, fatores de transcrição ativados por ligantes que regulam a expressão de genes metabólicos em resposta a lipídios e outros metabólitos. Especificamente, a ivermectina pode modular a atividade do receptor X hepático (LXR), um sensor de oxisteróis que regula a homeostase do colesterol, o metabolismo de ácidos graxos e as respostas inflamatórias. O LXR existe em duas isoformas, LXRα (predominante no fígado, intestino, rins e tecido adiposo) e LXRβ (expressa ubiquitariamente), que, após ativação por oxisteróis endógenos, formam heterodímeros com o receptor X de retinóides (RXR) e se ligam a elementos de resposta ao LXR (LXREs) nos promotores de genes-alvo. Os genes-alvo do LXR incluem ABCA1 e ABCG1 (transportadores celulares de colesterol envolvidos no efluxo de colesterol), SREBP-1c (regulador mestre da lipogênese), ApoE (um componente lipoproteico) e CYP7A1 (a enzima limitante da velocidade na síntese de ácidos biliares a partir do colesterol). A ivermectina pode atuar como um modulador do LXR, alterando a transcrição desses genes e, consequentemente, afetando múltiplos aspectos do metabolismo lipídico: transporte reverso de colesterol dos tecidos periféricos, síntese de novo de ácidos graxos no fígado, produção e secreção de lipoproteínas ricas em triglicerídeos e conversão de colesterol em ácidos biliares. Além disso, a modulação do LXR pode ter efeitos anti-inflamatórios independentes de seus efeitos metabólicos, por meio da transrepressão de genes inflamatórios via mecanismos que envolvem a SUMOilação do LXR e sua interferência com o NF-κB. A ivermectina também pode afetar outros receptores nucleares, como os PPARs (receptores ativados por proliferadores de peroxissomas), que regulam a oxidação de ácidos graxos, a sensibilidade à insulina e a diferenciação de adipócitos, expandindo assim seu perfil de modulação metabólica.

Alteração da permeabilidade das junções oclusivas epiteliais

A ivermectina modula a integridade estrutural e funcional das junções oclusivas, complexos multiproteicos que selam o espaço intercelular entre células epiteliais adjacentes e regulam o transporte paracelular de íons, solutos e água. As junções oclusivas são compostas por proteínas transmembranares (claudinas, ocludina, JAMs) que formam a vedação intercelular e proteínas de ancoragem citoplasmáticas (ZO-1, ZO-2, ZO-3) que conectam as proteínas transmembranares ao citoesqueleto de actina e às vias de sinalização. A composição específica das isoformas de claudina determina as propriedades de permeabilidade seletiva de cada epitélio. A ivermectina pode alterar a função de barreira epitelial por meio de múltiplos mecanismos: ela modula a expressão transcricional das proteínas das junções oclusivas, particularmente reduzindo a expressão das claudinas formadoras de barreira e aumentando a expressão das claudinas formadoras de poros; Induz alterações na fosforilação de proteínas de junções oclusivas mediadas por quinases como PKC e MLCK, afetando sua montagem e estabilidade; altera a organização do citoesqueleto de actina ao qual as junções oclusivas estão ancoradas, modulando as GTPases Rho que regulam a dinâmica da actina; e pode promover a internalização de proteínas de junções oclusivas da membrana plasmática via endocitose dependente de clatrina ou caveolina. Esses efeitos nas junções oclusivas têm implicações para a permeabilidade paracelular das barreiras epiteliais em vários tecidos, particularmente no epitélio intestinal, onde podem afetar a absorção de nutrientes e a exclusão de antígenos luminais, na barreira hematoencefálica, onde regulam o acesso de substâncias ao parênquima cerebral, e nas barreiras epiteliais renais e pulmonares que controlam o movimento de fluidos e solutos entre os compartimentos.

Modulação de vias de sinalização dependentes de quinases

A ivermectina interfere em múltiplas cascatas de sinalização mediadas por proteinas quinases, enzimas que catalisam a transferência de grupos fosfato do ATP para resíduos de serina, treonina ou tirosina em proteínas substrato, modificando sua atividade, localização ou interações. A fosforilação reversível de proteínas é um mecanismo regulatório fundamental para praticamente todos os processos celulares. A ivermectina pode modular a atividade de várias quinases importantes: ela inibe a Akt (PKB), uma quinase central na via PI3K/Akt que regula a sobrevivência celular, o metabolismo da glicose e a síntese proteica, por meio de múltiplos mecanismos, incluindo a inibição do mTORC2, que fosforila a Akt em Ser473, e a ativação de fosfatases como a PHLPP, que desfosforilam a Akt; Ela ativa a AMPK em resposta ao estresse energético mitocondrial que induz, e a AMPK ativada fosforila inúmeros substratos, incluindo ACC, TSC2 e ULK1, coordenando uma mudança metabólica em direção ao catabolismo e à conservação de energia. Modula as MAP quinases (ERK, JNK, p38) que transduzem sinais de receptores da superfície celular para o núcleo, afetando a proliferação, a diferenciação e a apoptose; e pode influenciar quinases de checkpoint do ciclo celular, como as CDKs (quinases dependentes de ciclina), afetando a progressão através de fases específicas do ciclo celular. A modulação dessas redes de fosforilação tem efeitos pleiotrópicos que se propagam por circuitos de sinalização interconectados, alterando padrões de expressão gênica, localização de proteínas, estabilidade de complexos proteicos e fluxo através de vias metabólicas, ilustrando como uma única molécula pode gerar efeitos complexos e dependentes do contexto, perturbando nós críticos em redes de sinalização celular.