Neem 600 mg ► 100 cápsulas

Apoio à função imunológica e às respostas defensivas do organismo.

Este protocolo foi desenvolvido para pessoas que buscam fortalecer a capacidade do sistema imunológico de responder adequadamente a desafios, promovendo um equilíbrio entre as respostas inatas e adaptativas por meio dos efeitos imunomoduladores dos polissacarídeos e limonoides do Neem.

• Dosagem durante a fase de adaptação (dias 1 a 5): Comece com 600 mg (1 cápsula) uma vez ao dia, de preferência pela manhã, com a refeição. Esta fase permite que o organismo se adapte gradualmente aos compostos bioativos do Neem e minimiza qualquer resposta adaptativa inicial do sistema digestivo.

• Dose de manutenção (a partir do 6º dia): Aumentar para 1200 mg diários, divididos em duas doses de 600 mg (1 cápsula por dose), uma pela manhã com o café da manhã e outra à tarde com o almoço ou jantar. Essa dosagem proporciona exposição sustentada aos polissacarídeos que podem interagir com os receptores de reconhecimento de padrões nas células imunológicas ao longo do dia.

• Dosagem avançada (opcional, após 2 semanas): Para indivíduos que buscam um suporte imunológico mais robusto, particularmente durante períodos de maior exposição a desafios ambientais ou durante mudanças sazonais, a dose pode ser aumentada para 1800 mg diários, divididos em três doses de 600 mg (1 cápsula por dose), distribuídas pela manhã, ao meio-dia e à noite, com as refeições.

• Frequência de administração: Observou-se que a administração com alimentos pode promover a absorção de limonoides lipofílicos e reduzir qualquer desconforto gastrointestinal que possa ocorrer em pessoas com estômagos sensíveis. A distribuição das doses ao longo do dia mantém níveis mais consistentes de compostos bioativos na circulação, o que pode favorecer a interação contínua com as células imunes circulantes e aquelas presentes nos tecidos linfoides.

• Duração do ciclo: Este protocolo pode ser seguido continuamente por 8 a 12 semanas para permitir o desenvolvimento completo da memória imunológica treinada nas células mieloides, seguido por uma pausa de 1 a 2 semanas. A pausa permite que o sistema imunológico funcione sem modulação externa antes de retomar a suplementação. Este ciclo pode ser repetido indefinidamente, sendo que muitas pessoas optam pelo uso contínuo por meses com breves pausas trimestrais, ou pelo uso sazonal intensificado durante o outono e inverno, com uso reduzido ou interrompido durante a primavera e o verão.

• Considerações especiais: Para suporte durante períodos de desafio imunológico agudo, a dose pode ser temporariamente aumentada para 2400 mg diários (4 cápsulas divididas em 3 a 4 doses) por 5 a 7 dias, retornando-se em seguida às doses de manutenção. A suplementação é mais eficaz quando combinada com práticas que apoiam a função imunológica, como sono adequado (7 a 9 horas), dieta balanceada rica em micronutrientes, hidratação adequada, exercícios físicos moderados regulares e controle do estresse.

Defesa antioxidante e proteção celular contra o estresse oxidativo.

Este protocolo destina-se a pessoas que procuram fortalecer as defesas antioxidantes endógenas do organismo, ativando a via Nrf2, proporcionando proteção contra os danos oxidativos cumulativos causados ​​por fatores ambientais, exercício intenso ou processos de envelhecimento.

• Dosagem durante a fase de adaptação (dias 1 a 5): Comece com 600 mg (1 cápsula) uma vez ao dia, pela manhã, com o café da manhã. Essa introdução gradual permite que o organismo ative progressivamente a expressão de enzimas antioxidantes via Nrf2, sem causar uma indução repentina dos sistemas de desintoxicação, o que em alguns indivíduos poderia resultar em sintomas transitórios de adaptação.

• Dose de manutenção (a partir do 6º dia): Aumentar para 1200 mg diários, divididos em duas doses de 600 mg (1 cápsula cada), tomadas com o café da manhã e o jantar. Esta dosagem proporciona ativação sustentada do Nrf2 ao longo de ciclos de 24 horas, promovendo a regulação positiva contínua de enzimas antioxidantes como superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase e enzimas de síntese de glutationa.

• Dosagem avançada (opcional, para alta exposição ao estresse oxidativo): Indivíduos com maior exposição a fatores pró-oxidantes, como treinamento físico intenso, exposição ocupacional a poluentes, alta exposição solar ou tabagismo, podem se beneficiar de 1800-2400 mg diários, divididos em 3-4 doses de 600 mg distribuídas uniformemente ao longo do dia. Essa dosagem mais alta proporciona maior neutralização direta dos radicais livres pelos flavonoides do neem, além de uma forte ativação das defesas antioxidantes endógenas.

• Frequência de administração: A administração com alimentos que contenham gorduras saudáveis ​​pode promover a absorção de limonoides e flavonoides lipofílicos. Para indivíduos que praticam exercícios intensos, uma dose pode ser administrada 1 a 2 horas antes do treino para garantir níveis circulantes de compostos antioxidantes durante o período de aumento da geração de espécies reativas associado ao exercício, e outra dose imediatamente após o exercício para auxiliar nos processos de recuperação.

• Duração do ciclo: Este protocolo pode ser seguido continuamente por 12 a 16 semanas para permitir a completa regulação e estabilização dos sistemas antioxidantes endógenos, seguido por uma pausa de 2 semanas. Durante a pausa, as enzimas antioxidantes induzidas continuam a funcionar por dias ou semanas devido à sua meia-vida relativamente longa, mantendo a proteção antioxidante. O ciclo pode ser repetido continuamente, sendo que muitas pessoas optam pelo uso a longo prazo sem pausas prolongadas, dada a segurança do neem em dosagens suplementares.

• Considerações especiais: A eficácia do protocolo antioxidante é maximizada quando combinada com a ingestão adequada de cofatores para enzimas antioxidantes, incluindo selênio para a glutationa peroxidase, zinco e cobre para a superóxido dismutase, ferro para a catalase e precursores da glutationa, particularmente a cisteína, que pode ser obtida de fontes alimentares ricas em proteínas. A hidratação adequada auxilia na eliminação de produtos de desintoxicação gerados por enzimas de fase II que são reguladas positivamente pelo Nrf2.

Modulação das respostas inflamatórias e suporte ao equilíbrio imunológico

Este protocolo foi desenvolvido para pessoas que buscam modular as respostas inflamatórias para um equilíbrio mais adequado, apoiando a resolução da inflamação e, ao mesmo tempo, mantendo a capacidade de respostas defensivas necessárias, por meio da inibição do NF-κB e da modulação das cascatas inflamatórias.

• Dosagem na fase de adaptação (dias 1 a 5): Comece com 600 mg (1 cápsula) duas vezes ao dia, com o café da manhã e o jantar. Essa dosagem inicial proporciona uma modulação suave das vias inflamatórias, permitindo que o organismo ajuste gradualmente seus padrões de expressão de citocinas e mediadores inflamatórios.

• Dose de manutenção (a partir do 6º dia): Aumentar para 1800 mg diários, divididos em três doses de 600 mg (1 cápsula por dose), tomadas com o café da manhã, almoço e jantar. A distribuição em três doses proporciona uma inibição mais consistente da ativação do NF-κB ao longo de um ciclo de 24 horas, o que é particularmente relevante, visto que múltiplos estímulos inflamatórios podem ocorrer em diferentes momentos do dia.

• Dosagem intensiva (para uma modulação mais robusta): Em contextos onde se busca uma modulação inflamatória mais pronunciada, como durante períodos de desafio inflamatório agudo ou para pessoas com inflamação crônica de baixo grau já estabelecida, a dose pode ser aumentada para 2400 mg diários, dividida em quatro doses de 600 mg (1 cápsula a cada 4-6 horas) por 2-4 semanas, seguida de um retorno às doses de manutenção de 1800 mg diários.

• Frequência de administração: Observou-se que a administração com alimentos pode reduzir qualquer potencial de desconforto gastrointestinal e promove a absorção de compostos lipofílicos. Para efeitos anti-inflamatórios ótimos, manter horários de administração consistentes ajuda a manter níveis plasmáticos estáveis ​​de limonoides que inibem o NF-κB. A última dose do dia, com o jantar, é particularmente importante, visto que alguns processos inflamatórios apresentam ritmos circadianos com ativação durante a noite.

• Duração do ciclo: Este protocolo pode ser seguido continuamente por 12 a 16 semanas, período durante o qual se espera a modulação progressiva de marcadores inflamatórios e a adaptação dos padrões de expressão gênica para um perfil menos inflamatório. Após esse período, pode-se implementar uma pausa de 2 a 3 semanas, seguida do retorno ao protocolo de manutenção. Para indivíduos com inflamação crônica estabelecida, o uso contínuo a longo prazo com doses de manutenção pode ser apropriado, com avaliações periódicas e breves pausas a cada 4 a 6 meses.

• Considerações especiais: A modulação da inflamação pelo neem é mais eficaz quando combinada com mudanças no estilo de vida que reduzem a carga inflamatória, incluindo uma dieta anti-inflamatória rica em ácidos graxos ômega-3, frutas e vegetais com fitoquímicos anti-inflamatórios, limitação de alimentos pró-inflamatórios, como açúcares refinados e gorduras trans, exercícios regulares de intensidade moderada com efeitos anti-inflamatórios, controle do estresse crônico por meio de técnicas de relaxamento e otimização do sono, visto que a privação de sono promove a inflamação. Em indivíduos que utilizam medicamentos anti-inflamatórios ou imunomoduladores, deve-se considerar um possível efeito sinérgico.

Favorece o metabolismo saudável da glicose e a sensibilidade à insulina.

Este protocolo destina-se a indivíduos que procuram promover um metabolismo saudável da glicose, melhorando a sinalização da insulina, ativando a AMPK e modulando a absorção de carboidratos, contribuindo assim para a manutenção de um metabolismo energético equilibrado.

• Dosagem durante a fase de adaptação (dias 1 a 5): Comece com 600 mg (1 cápsula) antes da maior refeição do dia, geralmente o almoço ou o jantar. Essa introdução gradual permite a adaptação dos sistemas enzimáticos intestinais e hepáticos envolvidos no metabolismo da glicose sem causar alterações metabólicas abruptas.

• Dose de manutenção (a partir do 6º dia): Aumentar para 1200-1800 mg por dia, sendo a dose ideal de 600 mg (1 cápsula) tomada 15 a 30 minutos antes de cada refeição principal (café da manhã, almoço e jantar), totalizando 1800 mg por dia. Essa administração pré-prandial permite que os compostos do Neem estejam presentes no trato gastrointestinal durante a digestão, inibindo as enzimas alfa-glicosidase que degradam os carboidratos complexos, e permite que os compostos cheguem à circulação antes do pico de glicose pós-prandial, modulando a sinalização da insulina durante o período de absorção de glicose.

• Dosagem avançada (para suporte metabólico mais intensivo): Indivíduos com desafios metabólicos mais acentuados podem usar 2400 mg por dia, divididos em quatro doses: 600 mg 30 minutos antes de cada refeição principal, mais 600 mg adicionais ao deitar. A dose noturna auxilia o metabolismo da glicose durante o jejum noturno e pode promover a utilização de ácidos graxos como combustível durante o sono, ativando a AMPK.

• Frequência de administração: A administração antes das refeições é crucial para este objetivo específico, pois permite que a inibição da alfa-glicosidase ocorra durante a digestão dos carboidratos, retardando a liberação de glicose dos amidos e dissacarídeos. Para refeições particularmente ricas em carboidratos, a dose pode ser tomada 30 a 45 minutos antes para maximizar a presença dos compostos ativos durante a digestão. Caso seja esquecido antes da refeição, pode ser tomado no início da mesma, embora os efeitos na absorção de carboidratos possam ser um pouco reduzidos.

• Duração do ciclo: Este protocolo pode ser seguido continuamente por 12 a 20 semanas para permitir melhorias progressivas na sensibilidade à insulina, alterações na composição corporal, caso ocorram, e adaptações metabólicas em nível celular. Após esse período inicial, muitas pessoas continuam com um protocolo de manutenção a longo prazo sem interrupções, embora uma pausa de 2 a 4 semanas a cada 5 a 6 meses possa ser implementada para avaliar se os benefícios metabólicos se estabilizaram. Durante as pausas, é importante manter outras práticas que promovam um metabolismo saudável da glicose, incluindo exercícios físicos e uma alimentação adequada.

• Considerações especiais: Os efeitos no metabolismo da glicose são maximizados quando combinados com intervenções no estilo de vida, incluindo uma dieta com baixo a moderado índice glicêmico e rica em fibras, que retarda a absorção de carboidratos; exercícios regulares, particularmente treinamento de resistência, que aumenta a massa muscular e melhora a capacidade de armazenamento de glicose; treinamento intervalado, que melhora a sensibilidade à insulina; e controle do peso corporal, visto que o excesso de adiposidade contribui para a resistência à insulina. O monitoramento dos parâmetros metabólicos pode fornecer feedback sobre a eficácia do protocolo. Em indivíduos que tomam medicamentos que afetam a glicose, deve-se considerar que o neem pode potencializar os efeitos hipoglicêmicos, sendo necessário o ajuste da medicação sob supervisão adequada.

Proteção neuroprotetora e suporte à função cognitiva

Este protocolo foi desenvolvido para indivíduos que buscam promover a saúde cerebral e a função cognitiva por meio dos mecanismos neuroprotetores do Neem, incluindo a modulação da neuroinflamação, a proteção antioxidante neuronal, o suporte à função mitocondrial em neurônios e a modulação de células da microglia.

• Dosagem durante a fase de adaptação (dias 1 a 5): Comece com 600 mg (1 cápsula) uma vez ao dia, pela manhã, com o café da manhã. Essa introdução gradual permite que os compostos lipossolúveis do Neem se acumulem gradualmente no tecido nervoso, atravessando a barreira hematoencefálica sem causar alterações repentinas na neuromodulação.

• Dose de manutenção (a partir do 6º dia): Aumentar para 1200-1800 mg diários, divididos em duas ou três doses. O protocolo recomendado é de 600 mg no café da manhã, 600 mg no almoço e 600 mg no jantar, totalizando 1800 mg diários. Essa dosagem proporciona níveis sustentados de limonoides capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e exercer efeitos neuroprotetores no cérebro ao longo do dia.

• Dosagem avançada (para suporte neuroprotetor intensivo): Para idosos ou pessoas com comprometimento cognitivo estabelecido que buscam um suporte neuroprotetor mais robusto, a dosagem pode ser aumentada para 2400 mg diários, divididos em quatro doses de 600 mg a cada 4–6 horas. Essa dosagem mais alta proporciona uma modulação mais pronunciada da neuroinflamação e maior proteção antioxidante no tecido neuronal.

• Frequência de administração: Observou-se que a administração com alimentos que contenham gorduras saudáveis, como ômega-3 proveniente de peixes, abacate ou nozes, pode promover a absorção de limonoides lipofílicos e seu transporte através da barreira hematoencefálica. A distribuição das doses ao longo do dia mantém níveis cerebrais mais consistentes de compostos neuroprotetores. Para auxiliar a função cognitiva durante atividades mentalmente exigentes, uma dose pode ser administrada de 1 a 2 horas antes de períodos de trabalho cognitivo intenso.

• Duração do ciclo: Os efeitos neuroprotetores do Neem são tipicamente cumulativos e progressivos, com benefícios ótimos observados após o uso contínuo por 3 a 6 meses, permitindo a modulação sustentada da neuroinflamação, o acúmulo de efeitos antioxidantes e adaptações na função mitocondrial neuronal. Este protocolo pode ser seguido continuamente a longo prazo sem interrupções obrigatórias, visto que a neuroproteção é um objetivo que se beneficia da consistência. Alguns usuários implementam pausas curtas de 1 a 2 semanas a cada 6 meses para avaliação cognitiva basal sem suplementação.

• Considerações especiais: O suporte neuroprotetor proporcionado pelo Neem é mais eficaz quando combinado com práticas que promovem a saúde cerebral, incluindo exercícios aeróbicos regulares, que melhoram o fluxo sanguíneo cerebral e promovem a neurogênese; exercícios mentais por meio de aprendizado contínuo e atividades cognitivamente estimulantes; sono de qualidade adequado, que é fundamental para a consolidação da memória e a eliminação de metabólitos cerebrais; uma dieta rica em ácidos graxos ômega-3, particularmente DHA, que é um componente estrutural das membranas neuronais; antioxidantes alimentares provenientes de frutas e vegetais; e controle do estresse crônico, que pode promover a neuroinflamação. A suplementação com cofatores para a função mitocondrial, como CoQ10, carnitina e vitaminas do complexo B, pode potencializar os efeitos do Neem no metabolismo energético neuronal.

Promove a saúde da pele e protege contra o fotoenvelhecimento.

Este protocolo destina-se a pessoas que procuram promover a saúde da pele a partir do interior, inibindo as metaloproteinases da matriz, estimulando a síntese de colágeno, proporcionando proteção antioxidante contra danos foto-oxidativos e modulando a inflamação da pele.

• Dosagem durante a fase de adaptação (dias 1 a 5): Comece com 600 mg (1 cápsula) uma vez ao dia, pela manhã, com o café da manhã. Esta fase permite uma adaptação gradual e minimiza qualquer resposta de desintoxicação da pele que, em alguns indivíduos, pode se manifestar como alterações cutâneas transitórias durante o período inicial de adaptação.

• Dose de manutenção (a partir do 6º dia): Aumentar para 1200 mg diários, divididos em duas doses de 600 mg, tomadas com o café da manhã e o jantar. Essa dosagem proporciona níveis circulantes sustentados de limonoides que inibem as MMPs, flavonoides que oferecem proteção antioxidante e compostos que modulam a inflamação da pele ao longo de um ciclo de 24 horas.

• Dosagem intensiva (para maior proteção): Durante períodos de alta exposição solar, como férias na praia ou no verão, ou para indivíduos com fotoenvelhecimento estabelecido, a dose pode ser aumentada para 1800–2400 mg diários, dividida em 3–4 doses. O protocolo intensivo pode consistir em 600 mg com cada refeição principal, mais 600 mg adicionais no meio da tarde. Para indivíduos com exposição solar planejada, pode ser benéfico aumentar a dose para um protocolo intensivo a partir de 1–2 semanas antes da exposição, para permitir o acúmulo de compostos fotoprotetores na pele.

• Frequência de administração: A administração com alimentos promove a absorção de compostos lipofílicos. Para efeitos cutâneos, a consistência na administração diária é mais importante do que o horário específico, visto que os efeitos são cumulativos, resultantes da inibição sustentada da degradação da matriz extracelular e da estimulação sustentada da síntese de colágeno pelos fibroblastos dérmicos. Os compostos do neem chegam à pele pela circulação sistêmica e se acumulam na derme, onde podem exercer efeitos sobre os fibroblastos e a matriz extracelular.

• Duração do ciclo: Os efeitos na pele são tipicamente progressivos, com melhorias notáveis ​​na textura, firmeza e elasticidade que se desenvolvem ao longo de 8 a 16 semanas de uso contínuo. Isso permite o acúmulo de novo colágeno e a redução da degradação da matriz de colágeno existente. Este protocolo pode ser seguido continuamente a longo prazo, sem interrupções, especialmente para indivíduos interessados ​​em manter a saúde da pele e prevenir o fotoenvelhecimento cumulativo. Alguns usuários implementam a dosagem sazonal com um protocolo intensivo durante os meses de maior exposição solar (primavera-verão) e um protocolo de manutenção durante os meses de menor exposição (outono-inverno).

• Considerações especiais: Os efeitos do neem na saúde da pele são maximizados quando combinados com proteção solar tópica adequada. Embora o neem proporcione fotoproteção sistêmica por meio de efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, ele não substitui a proteção tópica com protetor solar de amplo espectro. A hidratação adequada por meio da ingestão de água contribui para a função de barreira da pele. Uma nutrição que estimule a síntese de colágeno, incluindo a ingestão adequada de vitamina C (um cofator para enzimas que hidroxilam a prolina e a lisina no colágeno) e proteína alimentar (que fornece aminoácidos para a síntese de colágeno), potencializa os efeitos do neem. Cuidados tópicos com a pele, utilizando produtos que contenham retinoides, peptídeos ou ácido hialurônico, podem complementar os efeitos sistêmicos do neem. Para obter os melhores resultados na pele, evite fatores que aceleram o fotoenvelhecimento, como tabagismo, consumo excessivo de álcool, dieta rica em açúcares refinados (que promovem a glicação) e exposição solar sem proteção.

Modulação do metabolismo lipídico e suporte à composição corporal.

Este protocolo foi desenvolvido para indivíduos que buscam promover um metabolismo lipídico saudável através da ativação da AMPK, ativação do PPAR-alfa, inibição da lipogênese, promoção da oxidação de ácidos graxos e modulação da função do tecido adiposo, incluindo a melhoria do perfil de adipocinas.

• Dosagem durante a fase de adaptação (dias 1 a 5): Inicie com 600 mg (1 cápsula) duas vezes ao dia, 30 minutos antes do café da manhã e 30 minutos antes do jantar. A administração antes das refeições permite a ativação da AMPK antes da ingestão de nutrientes, o que pode promover a utilização de ácidos graxos como combustível.

• Dose de manutenção (a partir do 6º dia): Aumentar para 1800 mg diários, divididos em três doses de 600 mg, tomadas 30 minutos antes de cada refeição principal. Esta dosagem proporciona ativação sustentada da AMPK durante os períodos pós-prandiais, quando o metabolismo de nutrientes está ativo, favorecendo a oxidação de ácidos graxos em detrimento do armazenamento, e inibição da ACC, o que reduz a síntese de novo de ácidos graxos.

• Dosagem avançada (para modulação metabólica intensiva): Para indivíduos com objetivos mais ambiciosos de modificação da composição corporal ou desafios metabólicos mais acentuados, a dose pode ser aumentada para 2400 mg diários, com um protocolo de 600 mg quatro vezes ao dia: 30 minutos antes do café da manhã, almoço e jantar, mais 600 mg adicionais ao deitar. A dose noturna favorece a oxidação de ácidos graxos durante o jejum noturno, quando a relação glucagon:insulina está elevada, promovendo assim a lipólise.

• Frequência de administração: A administração antes das refeições é preferível para este propósito, pois a ativação da AMPK antes de uma refeição pode influenciar a distribuição de nutrientes, favorecendo a oxidação em detrimento do armazenamento. Para sessões de exercício, uma dose pode ser tomada de 30 a 60 minutos antes do treino para maximizar a ativação da AMPK e a oxidação de ácidos graxos durante o exercício, o que é particularmente relevante para exercícios aeróbicos de baixa a moderada intensidade, nos quais os ácidos graxos são o principal combustível. Se o jejum intermitente for implementado, o Neem pode ser tomado durante o período de jejum, visto que não possui calorias e pode potencializar os efeitos metabólicos do jejum por meio da ativação da AMPK.

• Duração do ciclo: Os efeitos no metabolismo lipídico e na composição corporal são progressivos e cumulativos, com mudanças significativas tipicamente observadas após 12 a 20 semanas de uso contínuo, combinado com dieta e exercícios adequados. Este protocolo pode ser seguido continuamente por 4 a 6 meses, seguido de avaliação do progresso e, opcionalmente, uma pausa de 2 a 4 semanas. Durante a pausa, é fundamental manter a dieta e os exercícios para evitar o efeito rebote metabólico. Muitas pessoas implementam o uso a longo prazo com um protocolo de manutenção após atingirem a composição corporal desejada.

• Considerações especiais: É essencial compreender que o Neem auxilia o metabolismo lipídico, mas não substitui os fundamentos da modificação da composição corporal, que consistem em um déficit calórico moderado, alcançado por meio de uma combinação de restrição alimentar prudente e aumento do gasto energético através de exercícios. O protocolo é mais eficaz quando combinado com uma dieta que apresente um equilíbrio adequado de macronutrientes, incluindo proteína suficiente (1,6–2,2 g/kg de peso corporal para indivíduos ativos) para preservar a massa muscular durante o déficit calórico, carboidratos controlados com foco em fontes complexas e fibrosas, e gorduras saudáveis ​​provenientes de fontes como peixe, nozes, abacate e azeite de oliva. Os exercícios devem incluir treinamento de resistência para preservar ou aumentar a massa muscular metabolicamente ativa e exercícios aeróbicos para aumentar o gasto calórico e melhorar a capacidade oxidativa. Dormir de 7 a 9 horas por noite é fundamental, pois a privação de sono compromete o metabolismo lipídico e promove o acúmulo de gordura. O monitoramento do progresso por meio de medidas de composição corporal (espessura da dobra cutânea, bioimpedância ou métodos mais precisos) fornece um feedback objetivo. É importante ter expectativas realistas, considerando que a perda de gordura saudável geralmente é de 0,5 a 1% do peso corporal por semana.

Você sabia que o neem contém mais de 140 compostos bioativos diferentes, tornando-o um dos extratos botânicos quimicamente mais complexos estudados pela ciência moderna?

A árvore de neem produz uma extraordinária diversidade de moléculas, incluindo limonoides como a azadiractina e a nimbina, flavonoides como a quercetina, triterpenoides, taninos, polissacarídeos e inúmeros compostos sulfurados. Essa complexidade química é resultado de milhões de anos de evolução, durante os quais a árvore desenvolveu esses compostos como mecanismos de defesa contra insetos, fungos e outros desafios ambientais. Curiosamente, muitos desses compostos de defesa vegetal têm efeitos moduladores nos sistemas fisiológicos humanos quando consumidos. Os flavonoides possuem propriedades antioxidantes, neutralizando os radicais livres; os polissacarídeos podem modular a função imunológica interagindo com receptores de reconhecimento de padrões em células imunes; e os compostos sulfurados podem influenciar as vias de desintoxicação. Essa diversidade química significa que o neem não age por meio de um único mecanismo, mas sim por meio de múltiplos mecanismos simultâneos que podem ter efeitos sinérgicos, uma característica de extratos botânicos complexos. Estudos fitoquímicos continuam a identificar novos compostos no neem, sugerindo que uma compreensão completa de todos os seus componentes bioativos e suas interações ainda está em desenvolvimento.

Você sabia que os compostos do Neem podem atravessar a barreira hematoencefálica e exercer efeitos neuroprotetores diretos no cérebro, modulando a função das células da microglia, que são as células imunes residentes do sistema nervoso central?

A barreira hematoencefálica é uma barreira altamente restritiva e seletiva que impede a passagem da maioria das moléculas do sangue para o cérebro, protegendo o sistema nervoso de toxinas e patógenos. No entanto, certos limonoides do neem, particularmente aqueles com peso molecular relativamente baixo e um equilíbrio adequado entre propriedades lipofílicas e hidrofílicas, podem atravessar essa barreira por difusão passiva ou por meio de transportadores específicos. Uma vez no cérebro, esses compostos podem modular a ativação das células da microglia, que são os macrófagos residentes do sistema nervoso central. As células da microglia monitoram constantemente o ambiente cerebral e se ativam quando detectam sinais de dano, mas a ativação crônica pode causar neuroinflamação. Os compostos do neem podem modular essa ativação promovendo um fenótipo anti-inflamatório, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio que podem danificar os neurônios, e promovendo a produção de fatores neurotróficos que auxiliam na sobrevivência neuronal. Além disso, esses compostos podem proteger diretamente os neurônios contra o estresse oxidativo, neutralizando os radicais livres e aumentando a expressão de enzimas antioxidantes nos neurônios. Esses efeitos neuroprotetores foram investigados em modelos experimentais, demonstrando uma redução nos marcadores de danos neuronais e neuroinflamação.

Você sabia que o neem pode modular a microbiota intestinal, atuando como um prebiótico seletivo que promove o crescimento de bactérias benéficas e inibe o crescimento de bactérias potencialmente problemáticas?

O microbioma intestinal é uma comunidade complexa de trilhões de microrganismos que habitam o trato gastrointestinal e têm efeitos profundos na digestão, no metabolismo, na função imunológica e em múltiplos aspectos da saúde. O extrato de neem contém polissacarídeos e fibras que não são digeridos pelas enzimas humanas no intestino delgado e chegam ao cólon, onde podem ser fermentados por bactérias específicas, atuando como prebióticos. Esses compostos fornecem substrato nutricional seletivo para bactérias benéficas, particularmente espécies de Bifidobacterium e Lactobacillus, que produzem ácidos graxos de cadeia curta, como o butirato, que possui múltiplos efeitos benéficos, incluindo o fornecimento de energia para as células do cólon e a influência na função imunológica. Simultaneamente, compostos antimicrobianos presentes no neem, como os limonoides, podem inibir seletivamente o crescimento de bactérias potencialmente problemáticas. Essa modulação seletiva, na qual as bactérias benéficas são promovidas enquanto as problemáticas são inibidas, diferencia o neem dos antibióticos de amplo espectro, que eliminam indiscriminadamente tanto as bactérias boas quanto as ruins. Estudos de sequenciamento do microbioma demonstraram que o consumo de extrato de Neem pode aumentar a diversidade bacteriana, que geralmente é um indicador de um microbioma saudável, e aumentar a abundância de bactérias produtoras de butirato.

Você sabia que os polissacarídeos do neem podem treinar seu sistema imunológico inato, induzindo uma memória imunológica treinada, um fenômeno no qual as células imunológicas desenvolvem respostas aprimoradas a desafios subsequentes, mesmo meses após a exposição inicial?

Tradicionalmente, acreditava-se que apenas a imunidade adaptativa era capaz de desenvolver memória imunológica, mas pesquisas recentes revelaram que as células da imunidade inata também podem desenvolver uma forma de memória chamada imunidade treinada. Após a exposição a certos estímulos, como componentes vegetais, as células da imunidade inata, particularmente monócitos e macrófagos, exibem respostas aprimoradas a desafios subsequentes. Esse treinamento imunológico ocorre por meio de alterações epigenéticas, nas quais a exposição inicial causa modificações nas histonas e alterações na acessibilidade da cromatina nas regiões promotoras de genes imunológicos, colocando esses genes em uma configuração mais acessível, onde podem ser ativados rapidamente. Os polissacarídeos do neem podem induzir esse treinamento imunológico interagindo com receptores de reconhecimento de padrões em células imunes, ativando vias de sinalização que resultam em alterações epigenéticas e metabólicas que persistem por semanas ou meses. Estudos experimentais demonstraram que a administração de polissacarídeos do neem resulta em aumento das respostas de monócitos e macrófagos quando reestimulados semanas depois, com aumento da produção de citocinas, capacidade fagocítica aprimorada e atividade microbicida melhorada. Esse treinamento imunológico pode proporcionar uma capacidade aprimorada do sistema imunológico de responder a diversos desafios.

Você sabia que os limonoides do neem podem inibir a formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs), que são compostos nocivos que se acumulam quando proteínas ou lipídios se ligam a açúcares em um processo não enzimático?

Os produtos finais da glicação avançada, conhecidos como AGEs, são formados por meio de reações químicas que ocorrem quando grupos amino de proteínas, lipídios ou ácidos nucleicos reagem com grupos carbonila de açúcares em um processo não enzimático acelerado por altas concentrações de açúcar, estresse oxidativo e temperaturas elevadas. Uma vez formados, os AGEs se acumulam nos tecidos, onde podem promover a ligação cruzada de proteínas, alterando sua estrutura e função; ligar-se a receptores específicos, ativando vias inflamatórias; e contribuir para a disfunção em múltiplos tecidos, particularmente aqueles com proteínas de longa duração, como o colágeno na pele e nos vasos sanguíneos. Os limonoides do neem podem inibir a formação de AGEs por meio de múltiplos mecanismos: podem atuar como quelantes de metais de transição que catalisam reações oxidativas envolvidas na formação de AGEs; podem neutralizar intermediários carbonílicos reativos, formando compostos estáveis ​​que impedem sua reação com proteínas; e podem induzir enzimas que degradam precursores de AGEs. Estudos em sistemas modelo demonstraram que o extrato de neem reduz a formação de AGEs, conforme mensurado pela fluorescência característica ou pela formação de produtos específicos. A inibição da formação de AGEs (produtos finais da glicação avançada) pelo neem pode contribuir para a manutenção do funcionamento adequado das proteínas estruturais e para a preservação da elasticidade dos tecidos.

Você sabia que o Neem pode modular a expressão de mais de 500 genes diferentes em células humanas, atuando como um regulador epigenético que influencia a forma como seu DNA é expresso sem alterar a sequência genética em si?

Estudos transcriptômicos que examinam a expressão gênica em escala genômica revelaram que o extrato de neem pode alterar a expressão de centenas de genes em células humanas, afetando genes envolvidos em respostas imunes, metabolismo de glicose e lipídios, proliferação celular, apoptose, resposta ao estresse oxidativo e inúmeras outras funções. Esses efeitos na expressão gênica ocorrem por meio de mecanismos epigenéticos, que são modificações na forma como os genes são lidos e traduzidos sem alterar a sequência de DNA subjacente. Isso inclui modificações em histonas, proteínas ao redor das quais o DNA se enrola; alterações na metilação do DNA que afetam a ativação gênica; e modulação de microRNAs que regulam a expressão gênica. Por exemplo, compostos do neem podem inibir enzimas histona desacetilase, resultando em aumento da acetilação, que geralmente está associada à ativação gênica. Os genes específicos cuja expressão é modulada incluem genes que codificam citocinas inflamatórias, que são reguladas negativamente; genes que codificam enzimas antioxidantes, que são reguladas positivamente; e genes envolvidos no metabolismo da glicose. Essa capacidade de modular a expressão de centenas de genes simultaneamente explica por que o neem pode ter efeitos pleiotrópicos, impactando múltiplos sistemas do corpo.

Você sabia que o nimbolide, um limonóide específico do Neem, pode modular a função das mitocôndrias, que são as usinas de energia das células, influenciando a produção de ATP e a dinâmica mitocondrial?

As mitocôndrias são organelas celulares responsáveis ​​pela produção de ATP via fosforilação oxidativa e possuem diversas outras funções, incluindo a regulação do metabolismo do cálcio, a produção de espécies reativas de oxigênio como sinalizadores e a regulação da morte celular programada. O nimbolídeo pode influenciar a função mitocondrial por meio de múltiplos mecanismos. Ele pode modular a atividade dos complexos da cadeia de transporte de elétrons, particularmente os complexos I e III, que são os principais locais de transferência de elétrons, influenciando assim a eficiência da produção de ATP. Pode influenciar a dinâmica mitocondrial, que se refere aos processos de fusão, nos quais mitocôndrias individuais se fundem para formar redes interconectadas, e de fissão, nos quais se dividem em organelas menores. O equilíbrio adequado entre fusão e fissão é crucial para a função mitocondrial e para o controle de qualidade por meio da mitofagia, a degradação seletiva de mitocôndrias danificadas. O nimbolídeo pode modular a expressão de proteínas envolvidas nesses processos, influenciando a morfologia mitocondrial. Além disso, pode influenciar a biogênese mitocondrial, a formação de novas mitocôndrias, ativando reguladores mestres que coordenam a expressão de genes necessários para a formação de mitocôndrias funcionais. Esses efeitos na função mitocondrial podem resultar em melhor metabolismo energético celular e na manutenção da qualidade da população mitocondrial.

Você sabia que o extrato de Neem pode modular seus ritmos circadianos, que são oscilações biológicas de aproximadamente 24 horas que regulam os ciclos de sono-vigília e múltiplas funções metabólicas e imunológicas?

Os ritmos circadianos são oscilações endógenas com um período de aproximadamente 24 horas, controladas por um relógio circadiano mestre localizado no cérebro, que coordena os relógios circadianos periféricos em praticamente todos os tecidos do corpo. Em nível molecular, esses ritmos são gerados por circuitos de retroalimentação, nos quais fatores de transcrição ativam genes do relógio que, subsequentemente, reprimem a atividade desses mesmos fatores, criando oscilações. Esses genes do relógio regulam a expressão de múltiplos genes que controlam funções fisiológicas, incluindo o metabolismo da glicose e dos lipídios, a secreção hormonal, a função imunológica e a temperatura corporal. A disrupção dos ritmos circadianos está associada a inúmeros problemas de saúde. Os compostos do neem podem modular a função do relógio circadiano por meio de múltiplos mecanismos: podem influenciar a expressão dos genes centrais do relógio, afetando fatores de transcrição ou por meio de modificações epigenéticas; podem modular a atividade de quinases que fosforilam proteínas do relógio, regulando a amplitude e a fase das oscilações; e podem influenciar a sensibilidade do relógio aos sinais de sincronização. Estudos experimentais demonstraram que o extrato de neem pode influenciar a amplitude das oscilações circadianas dos genes do relógio biológico e ajustar a fase dos ritmos circadianos. Esses efeitos sobre os ritmos circadianos podem contribuir para a coordenação temporal adequada de múltiplos processos fisiológicos.

Você sabia que os compostos presentes no Neem podem modular a função do tecido adiposo não apenas reduzindo o acúmulo de lipídios, mas também melhorando o perfil de secreção de adipocinas, que são hormônios produzidos pelas células de gordura?

O tecido adiposo não é simplesmente um local passivo de armazenamento de energia, mas sim um órgão endócrino ativo que secreta múltiplos hormônios e citocinas chamadas adipocinas, as quais têm efeitos profundos no metabolismo sistêmico e na função imunológica. Entre elas, destacam-se a adiponectina, que possui efeitos sensibilizadores à insulina e anti-inflamatórios; a leptina, que regula o apetite e o gasto energético; e diversas citocinas inflamatórias que são secretadas em quantidades aumentadas pelo tecido adiposo expandido. O perfil de secreção de adipocinas é um importante determinante de se a adiposidade tem efeitos metabolicamente favoráveis ​​ou desfavoráveis. Os compostos do neem podem modular a função do tecido adiposo além da simples redução do acúmulo de lipídios. Eles podem aumentar a secreção de adiponectina, elevando a expressão do gene da adiponectina e melhorando seu processamento e secreção. Também podem reduzir a secreção de citocinas inflamatórias por adipócitos e macrófagos que infiltram o tecido adiposo. Além disso, podem melhorar a função mitocondrial nos adipócitos, aumentando a oxidação de ácidos graxos. Elas podem modular a diferenciação de células precursoras em adipócitos, com efeitos que podem promover a formação de adipócitos menores e metabolicamente saudáveis. Esses efeitos coordenados podem resultar em um perfil de adipocinas aprimorado que favorece um metabolismo sistêmico saudável e reduz a inflamação.

Você sabia que o Neem pode modular sua resposta ao estresse, afetando o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que coordena as respostas hormonais ao estresse psicológico e físico?

O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) é um sistema de sinalização neuroendócrina que coordena as respostas do corpo ao estresse. Quando o estresse é percebido, o hipotálamo secreta o hormônio liberador de corticotropina (CRH), que estimula a hipófise a secretar o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). O ACTH, por sua vez, estimula as glândulas adrenais a sintetizar e secretar cortisol. O cortisol tem múltiplos efeitos metabólicos, incluindo a mobilização de glicose e ácidos graxos, efeitos na função imunológica e feedback negativo no hipotálamo e na hipófise. Durante o estresse agudo, a ativação do eixo HHA é adaptativa, mas a ativação crônica pode resultar em níveis persistentemente elevados de cortisol, com inúmeros efeitos adversos. Os compostos do neem possuem propriedades adaptogênicas, o que significa que podem ajudar o corpo a se adaptar ao estresse, modulando as respostas ao estresse para níveis mais apropriados. Eles podem modular a atividade do eixo influenciando a liberação do hormônio liberador de corticotropina pelo hipotálamo, modulando a sensibilidade da hipófise, influenciando a sensibilidade das glândulas adrenais e modulando o metabolismo do cortisol nos tecidos periféricos. Estudos experimentais demonstraram que a administração de extrato de neem reduz a elevação do cortisol induzida pelo estresse, reduz os marcadores de estresse oxidativo induzidos pelo estresse e reduz as alterações comportamentais associadas ao estresse crônico.

Você sabia que os limonoides do Neem podem inibir enzimas que degradam o colágeno e a elastina na pele, ajudando a manter a integridade estrutural da matriz extracelular dérmica?

A pele é composta pela epiderme, a camada mais externa, e pela derme, a camada mais profunda de tecido conjuntivo que proporciona resistência estrutural e elasticidade. A derme contém matriz extracelular composta principalmente de colágeno, que confere resistência; elastina, que confere elasticidade; e componentes que retêm água, conferindo turgidez. Durante o envelhecimento e a exposição a fatores estressantes, como a radiação ultravioleta, o equilíbrio entre a síntese e a degradação dos componentes da matriz é alterado, com aumento da degradação. A degradação do colágeno e da elastina é mediada principalmente por metaloproteinases da matriz, enzimas que podem quebrar as ligações das proteínas da matriz extracelular. A expressão e a atividade dessas enzimas são aumentadas pela radiação ultravioleta e por espécies reativas de oxigênio. Os limonoides do neem podem inibir a atividade e a expressão de metaloproteinases por meio de múltiplos mecanismos: podem inibir diretamente a atividade catalítica, quelando o zinco no sítio ativo necessário para a catálise; podem reduzir a expressão de genes de metaloproteinases, inibindo fatores de transcrição que ativam esses genes; e podem aumentar a expressão de inibidores endógenos de metaloproteinases. Estudos utilizando células da pele tratadas com radiação ultravioleta demonstraram que o extrato de neem reduz a expressão e a atividade de metaloproteinases e protege contra a degradação do colágeno. Além disso, os compostos do neem podem estimular a síntese de novo colágeno, aumentando a expressão de genes relacionados ao colágeno.

Você sabia que os polissacarídeos do neem podem modular a função das células dendríticas, que são células apresentadoras de antígenos profissionais que fazem a ponte entre a imunidade inata e a adaptativa?

As células dendríticas são células imunes especializadas que funcionam como sentinelas, capturando antígenos em tecidos periféricos, processando-os, apresentando-os em moléculas especializadas e migrando para órgãos linfoides, onde apresentam os antígenos aos linfócitos, iniciando respostas imunes adaptativas. As células dendríticas existem em um estado imaturo, no qual são eficientes na captura de antígenos, mas expressam baixos níveis de moléculas necessárias para a ativação dos linfócitos. Em resposta a sinais de perigo, as células dendríticas amadurecem aumentando a expressão de moléculas coestimulatórias e alterando a expressão de receptores que permitem a migração. Os polissacarídeos do neem podem modular a maturação e a função das células dendríticas interagindo com receptores de reconhecimento de padrões. Essa interação ativa vias de sinalização que induzem a maturação com aumento de moléculas coestimulatórias, induzem a secreção de citocinas que promovem a diferenciação de linfócitos em direção a fenótipos específicos e aumentam a capacidade das células dendríticas de estimular a proliferação de linfócitos. Estudos in vitro demonstraram que o tratamento com polissacarídeos de neem aumenta a expressão de marcadores de maturação, a produção de citocinas específicas e a capacidade de estimular a proliferação de linfócitos. Esses efeitos na função das células dendríticas podem contribuir para uma melhor resposta imune adaptativa.

Você sabia que o neem pode modular o metabolismo do estrogênio, afetando as enzimas que convertem os estrogênios entre formas mais ativas e menos ativas, influenciando o equilíbrio hormonal?

Os estrogênios são uma família de hormônios que inclui o estradiol, a forma mais potente; a estrona, que possui atividade intermediária; e o estriol, a forma menos potente. Esses hormônios são interconvertidos por enzimas específicas. A enzima aromatase catalisa a conversão de andrógenos em estrogênios e é expressa em múltiplos tecidos. Os compostos do neem podem modular o metabolismo do estrogênio afetando essas enzimas. Eles podem inibir a atividade da aromatase, reduzindo a conversão de andrógenos em estrogênios, com estudos in vitro demonstrando que os limonoides do neem inibem a atividade da aromatase em ensaios enzimáticos. Podem modular a atividade de enzimas que interconvertem estradiol e estrona, influenciando o equilíbrio entre estrogênios mais e menos potentes. Podem influenciar o metabolismo subsequente dos estrogênios afetando enzimas que conjugam os estrogênios, facilitando sua excreção, e afetando enzimas que hidroxilam os estrogênios em diferentes posições, gerando metabólitos com diferentes atividades. A modulação das vias metabólicas do estrogênio pelo Neem pode influenciar os níveis e a atividade do estrogênio nos tecidos-alvo, embora os efeitos específicos dependam de múltiplos fatores, incluindo o estado hormonal basal e a expressão de enzimas metabólicas em tecidos específicos.

Você sabia que o extrato de neem pode modular a permeabilidade da barreira hematoencefálica, afetando as proteínas de junção estreita que vedam os espaços entre as células endoteliais que formam essa barreira?

A barreira hematoencefálica é uma barreira altamente seletiva formada por células endoteliais especializadas que revestem os capilares cerebrais. Essas células possuem extensas junções oclusivas que selam os espaços intercelulares, impedindo a passagem de moléculas. As junções oclusivas são formadas por proteínas transmembranares que interagem com proteínas citoplasmáticas, conectando as junções ao citoesqueleto. A integridade dessa barreira pode ser comprometida por inflamação, estresse oxidativo ou outros fatores que reduzem a expressão das proteínas das junções oclusivas, resultando em aumento da permeabilidade que permite a entrada de moléculas potencialmente nocivas ou células imunes no cérebro. Os compostos do neem podem modular a integridade da barreira hematoencefálica por meio de múltiplos mecanismos: podem aumentar a expressão das proteínas das junções oclusivas, aumentando a transcrição dos genes que codificam essas proteínas; podem promover a localização adequada das proteínas das junções oclusivas nas membranas celulares; podem proteger as junções oclusivas contra a ruptura induzida pela inflamação, inibindo citocinas pró-inflamatórias; e podem reduzir o estresse oxidativo nas células endoteliais por meio de efeitos antioxidantes. Estudos utilizando modelos in vitro da barreira hematoencefálica demonstraram que o tratamento com extrato de Neem aumenta a resistência elétrica, indicando junções mais estreitas, reduz a passagem de marcadores de permeabilidade e aumenta a expressão de proteínas de junção estreita.

Você sabia que os compostos presentes no Neem podem modular a autofagia, que é o processo de reciclagem celular no qual as células degradam e reciclam componentes danificados ou desnecessários para manter a homeostase?

A autofagia é um processo catabólico no qual as células sequestram porções do citoplasma, incluindo organelas danificadas ou proteínas agregadas, em vesículas de dupla membrana que posteriormente se fundem com lisossomos. Lá, o conteúdo é degradado por enzimas e os componentes resultantes são reciclados. A autofagia desempenha funções críticas, incluindo o fornecimento de nutrientes durante a privação de nutrientes, o controle de qualidade por meio da remoção de organelas danificadas, particularmente mitocôndrias, a remoção de proteínas mal dobradas, a defesa contra patógenos intracelulares e a regulação das respostas imunes. A autofagia é regulada por múltiplas vias de sinalização, com a inibição do mTOR, que detecta a disponibilidade de nutrientes e inibe a autofagia quando os nutrientes são abundantes, e a ativação da AMPK, que detecta o estresse energético e ativa a autofagia durante a privação de energia. Os compostos do neem podem modular a autofagia por meio de múltiplos mecanismos: podem inibir o mTOR, resultando na desinibição da autofagia; podem ativar a AMPK, que fosforila múltiplos substratos que ativam a autofagia; Eles podem modular a expressão de genes relacionados à autofagia por meio de efeitos em fatores de transcrição; e podem influenciar a fusão vesícula-lisossomo, uma etapa crítica para a conclusão do processo autofágico. Estudos utilizando células cultivadas mostraram que o tratamento com extrato de neem aumenta a formação de vesículas autofágicas, aumenta a degradação de substratos da autofagia e melhora o fluxo autofágico, uma medida da conclusão do processo.

Você sabia que os limonoides do Neem podem modular a sinalização da insulina não apenas por meio de efeitos no receptor de insulina, mas também por meio de efeitos em moléculas subsequentes que medeiam múltiplos efeitos metabólicos da insulina?

A insulina é um hormônio que se liga ao seu receptor na superfície das células-alvo, causando autofosforilação. Isso cria sítios de ligação para proteínas adaptadoras, que subsequentemente recrutam enzimas que geram mensageiros. Esses mensageiros, por sua vez, recrutam e ativam quinases que fosforilam múltiplos substratos, mediando os efeitos metabólicos da insulina. Uma dessas quinases, chamada Akt, fosforila proteínas que regulam a translocação do transportador de glicose, fosforila enzimas que promovem a síntese de glicogênio, fosforila fatores de transcrição que regulam os genes da gliconeogênese e fosforila reguladores da síntese proteica. Os limonoides do neem podem modular essa cascata de sinalização em múltiplos pontos: podem aumentar a fosforilação dos receptores de insulina e das proteínas adaptadoras, inibindo as fosfatases que desfosforilam essas proteínas, interrompendo assim a sinalização; podem reduzir a fosforilação inibitória das proteínas adaptadoras, que é promovida por quinases ativadas em contextos de inflamação ou estresse oxidativo, por meio dos efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes do neem; Eles podem aumentar a atividade de enzimas que geram mensageiros; e podem aumentar a fosforilação e ativação da Akt. Estudos utilizando células cultivadas mostraram que o tratamento com extrato de neem aumenta a fosforilação da Akt em resposta à estimulação por insulina, aumenta a fosforilação de substratos da Akt e potencializa os efeitos metabólicos da insulina, como a captação de glicose e a síntese de glicogênio.

Você sabia que os polissacarídeos do Neem podem modular a produção de interferon, que são citocinas antivirais essenciais para a defesa contra infecções virais?

Os interferons são uma família de citocinas que desempenham papéis centrais nas respostas imunes antivirais. Os interferons do tipo I são rapidamente induzidos em resposta à infecção viral pelo reconhecimento de ácidos nucleicos virais por receptores específicos. Uma vez secretados, os interferons se ligam a receptores em células vizinhas, ativando vias de sinalização que resultam na expressão de centenas de genes que codificam proteínas com múltiplas funções antivirais, incluindo proteínas que degradam o RNA viral, proteínas que inibem a tradução do RNA viral e proteínas que interferem na replicação viral. Os interferons também têm efeitos imunomoduladores, aumentando a expressão de moléculas que aprimoram a apresentação de antígenos, ativando células que destroem células infectadas e promovendo a diferenciação de linfócitos. Os polissacarídeos do neem podem modular a produção de interferon ativando células imunes. Eles podem ativar células que são grandes produtoras de certos tipos de interferon interagindo com receptores específicos, podem ativar macrófagos para produzir outros tipos de interferon ativando vias de sinalização e podem aumentar a produção de interferon por células específicas fornecendo sinais coestimulatórios ou induzindo citocinas que promovem a produção. Estudos utilizando células imunes humanas in vitro demonstraram que o tratamento com polissacarídeos de Neem aumenta a secreção de interferon, aumenta a expressão do gene do interferon e aumenta a expressão de genes estimulados por interferon.

Você sabia que o extrato de Neem pode modular a composição da membrana plasmática das células, afetando a incorporação de ácidos graxos e a distribuição de colesterol em domínios especializados da membrana?

A membrana plasmática que envolve as células não é uma bicamada lipídica homogênea, mas sim uma estrutura complexa com heterogeneidade lateral, onde diferentes lipídios e proteínas se organizam em domínios especializados com composições e funções distintas. Alguns domínios são enriquecidos em colesterol e certos lipídios que apresentam uma organização mais ordenada e funcionam como plataformas para a concentração de proteínas específicas, incluindo receptores de sinalização. A composição de ácidos graxos dos lipídios da membrana influencia a fluidez da membrana, a organização dos domínios especializados e a função das proteínas de membrana sensíveis ao ambiente lipídico circundante. Os compostos do neem podem modular a composição da membrana por meio de múltiplos mecanismos: podem influenciar o metabolismo de ácidos graxos afetando enzimas de síntese, podem modular a incorporação de ácidos graxos da dieta nos lipídios da membrana, podem influenciar a distribuição do colesterol entre diferentes domínios afetando a ligação do colesterol a certos lipídios e podem modular o metabolismo de lipídios específicos. Estudos utilizando análises lipídicas abrangentes demonstraram que o tratamento com extrato de neem altera o perfil lipídico das membranas, modificando as proporções de diferentes classes de lipídios, a composição de ácidos graxos e os níveis de lipídios especializados. Essas alterações na composição da membrana podem influenciar a função do receptor, a localização de proteínas em domínios especializados e as propriedades físicas das membranas.

Você sabia que os compostos presentes no Neem podem modular o metabolismo do ferro, afetando a regulação de proteínas que controlam a absorção, o armazenamento e a utilização do ferro no organismo?

O ferro é um mineral essencial necessário para o transporte e armazenamento de oxigênio nos músculos, para o funcionamento de enzimas na cadeia de transporte de elétrons, para o funcionamento de múltiplas enzimas que requerem ferro como cofator e para a síntese de DNA. No entanto, o ferro também pode ser tóxico em excesso, pois pode catalisar reações que geram radicais livres altamente reativos que danificam proteínas, lipídios e DNA; portanto, a homeostase do ferro é rigorosamente regulada. Sistemicamente, a absorção de ferro dietético é regulada por um hormônio secretado pelo fígado que inibe a exportação de ferro das células intestinais e das células que reciclam o ferro. Em nível celular, a expressão de proteínas do metabolismo do ferro é regulada por um sistema de proteínas reguladoras que modulam a tradução ou a estabilidade de seus RNAs mensageiros em resposta aos níveis celulares de ferro. Os compostos do neem podem modular o metabolismo do ferro por meio de múltiplos mecanismos: podem quelar o ferro livre, formando complexos e reduzindo a disponibilidade de ferro livre para participar de reações geradoras de radicais livres, reduzindo assim o estresse oxidativo mediado pelo ferro; podem modular a expressão de hormônios reguladores afetando as vias de sinalização que regulam sua transcrição; Eles podem modular a atividade de proteínas reguladoras, afetando os níveis de ferro celular ou por meio da sinalização redox. Estudos têm demonstrado efeitos complexos do neem sobre os parâmetros do ferro em diferentes contextos.

Você sabia que o extrato de neem pode modular a função dos peroxissomos, organelas celulares envolvidas no metabolismo lipídico, na desintoxicação de peróxidos e em múltiplas vias metabólicas especializadas?

Os peroxissomos são organelas celulares delimitadas por membrana com múltiplas funções metabólicas, incluindo a oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa que não podem ser oxidados nas mitocôndrias, a oxidação de ácidos graxos de cadeia ramificada derivados da dieta, a síntese de lipídios especializados que são componentes importantes das membranas, particularmente no cérebro e no coração, o metabolismo de espécies reativas de oxigênio, especialmente o peróxido de hidrogênio, que é gerado como um subproduto e degradado por abundantes enzimas peroxissomais, e inúmeras outras reações. A função peroxissomal é crucial para o metabolismo adequado. O número, o tamanho e a função dos peroxissomos podem se adaptar às demandas metabólicas por meio de um processo regulado por fatores de transcrição. Em resposta a ácidos graxos ou ligantes específicos, esses fatores ativam a expressão de genes que codificam enzimas peroxissomais e proteínas envolvidas na biogênese dos peroxissomos. Os compostos do neem podem modular a função peroxissomal por meio de múltiplos mecanismos: podem ativar fatores de transcrição regulatórios atuando como ligantes que induzem mudanças conformacionais, permitindo a ativação da expressão de genes-alvo, incluindo múltiplos genes peroxissomais, resultando em aumento da biogênese dos peroxissomos; Eles podem modular a atividade de enzimas peroxissomais específicas e influenciar o transporte de proteínas para os peroxissomos. Esses efeitos na função peroxissomal podem contribuir para um melhor metabolismo lipídico e capacidade de desintoxicação.

Suporte à função imunológica através da modulação das respostas inatas e adaptativas.

O neem tem sido amplamente pesquisado por sua capacidade de fortalecer o sistema imunológico por meio de múltiplos mecanismos coordenados. Os polissacarídeos presentes no extrato de neem podem interagir com receptores específicos em células imunes, como macrófagos, células dendríticas e células natural killer, ativando vias de sinalização que aumentam sua capacidade de resposta a desafios. Esses polissacarídeos atuam como imunomoduladores que podem treinar o sistema imunológico inato por meio de um processo conhecido como memória imunológica treinada, no qual as células imunes desenvolvem respostas mais robustas a encontros subsequentes, mesmo semanas ou meses após a exposição inicial. Os limonoides do neem podem modular a produção de citocinas, que são moléculas mensageiras do sistema imunológico, promovendo um equilíbrio adequado entre as respostas pró-inflamatórias necessárias para a defesa contra patógenos e as respostas anti-inflamatórias que previnem danos teciduais decorrentes da hiperativação. O extrato também pode influenciar a função das células dendríticas, que são células apresentadoras de antígenos profissionais que fazem a ponte entre a imunidade inata e a adaptativa, aprimorando sua maturação, migração para órgãos linfoides e apresentação de antígenos aos linfócitos T. Além disso, o neem pode modular a produção de interferon, citocinas antivirais essenciais, aumentando a capacidade do sistema imunológico de responder a infecções virais. Os compostos do neem também podem auxiliar a função das células natural killer, que destroem células infectadas ou anormais, e podem influenciar a proliferação e diferenciação de linfócitos T e B, que medeiam respostas imunes adaptativas específicas. Esse suporte multifacetado à função imunológica torna o neem valioso como parte de uma estratégia abrangente para manter um sistema imunológico equilibrado e responsivo.

Defesa antioxidante abrangente e proteção celular contra o estresse oxidativo.

O neem oferece uma proteção antioxidante robusta por meio de múltiplos mecanismos que atuam sinergicamente para neutralizar espécies reativas de oxigênio e fortalecer as defesas antioxidantes endógenas do organismo. Os flavonoides presentes no neem, como a quercetina e a rutina, atuam como antioxidantes diretos, capazes de neutralizar radicais livres doando elétrons e estabilizando essas moléculas reativas antes que possam danificar componentes celulares, como membranas lipídicas, proteínas ou DNA. Os limonoides também possuem propriedades antioxidantes diretas, particularmente em ambientes lipofílicos, como as membranas celulares. Além dessa neutralização direta, o neem tem a capacidade única de ativar o fator de transcrição Nrf2, que é o principal regulador da resposta antioxidante celular. Quando o Nrf2 é ativado, ele migra para o núcleo da célula, onde ativa a expressão de centenas de genes que produzem enzimas antioxidantes endógenas, como a superóxido dismutase, que dismuta radicais superóxido; a catalase, que degrada o peróxido de hidrogênio; e a glutationa peroxidase, que reduz os peróxidos. e enzimas envolvidas na síntese e regeneração da glutationa, o antioxidante mais abundante dentro das células. Essa ativação das defesas antioxidantes endógenas é particularmente valiosa porque amplifica e sustenta a capacidade protetora das próprias células, indo além do que um antioxidante exógeno pode alcançar, já que se esgota após neutralizar os radicais. O neem também pode inibir enzimas que geram espécies reativas, como a xantina oxidase, reduzindo a produção de radicais na sua origem. Esses efeitos antioxidantes coordenados protegem as células contra o dano oxidativo cumulativo que ocorre durante o envelhecimento normal e que pode ser acelerado por fatores como exposição a poluentes, radiação ultravioleta, exercícios intensos, estresse psicológico ou uma dieta inadequada.

Modulação das respostas inflamatórias e suporte ao equilíbrio imunológico

O neem tem sido amplamente estudado por sua capacidade de modular as respostas inflamatórias no organismo por meio de múltiplos mecanismos moleculares que atuam para manter um equilíbrio adequado entre a inflamação necessária para defesa e reparo e a inflamação excessiva que pode ser prejudicial. O principal mecanismo é a inibição do fator nuclear kappa B (NF-κB), um fator de transcrição essencial que, quando ativado por estímulos inflamatórios, entra no núcleo da célula e ativa a expressão de centenas de genes que produzem citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas que recrutam células imunes, enzimas que geram mediadores inflamatórios e moléculas de adesão que medeiam a adesão de leucócitos. Os compostos do neem interferem na ativação do NF-κB em múltiplos pontos da cascata de sinalização, reduzindo a expressão de genes inflamatórios. Os limonoides também podem inibir as enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase, que produzem mediadores lipídicos inflamatórios, como prostaglandinas e leucotrienos. O neem pode modular a função dos macrófagos, células imunes que podem existir em fenótipos pró-inflamatórios ou anti-inflamatórios, promovendo a polarização para um fenótipo anti-inflamatório que secreta citocinas, resolvendo assim a inflamação e promovendo a reparação tecidual. Esses efeitos podem reduzir a infiltração de células imunes nos tecidos e modular a produção de espécies reativas de oxigênio por células imunes ativadas. É importante compreender que a inflamação é um processo corporal natural e necessário, mas quando se torna crônica ou desproporcional, pode contribuir para múltiplos problemas de saúde. O neem não suprime completamente a inflamação, mas a modula para um equilíbrio mais adequado, permitindo as respostas defensivas necessárias e prevenindo a ativação excessiva. Esse equilíbrio é crucial para a manutenção de tecidos saudáveis ​​e o funcionamento adequado de múltiplos sistemas do corpo.

Favorece o metabolismo saudável da glicose e a sensibilidade celular à insulina.

O neem tem sido investigado por sua capacidade de promover um metabolismo saudável da glicose por meio de múltiplos mecanismos que aprimoram a forma como as células respondem à insulina e utilizam a glicose. Os compostos do neem podem aumentar a translocação dos transportadores de glicose GLUT4 do interior das células musculares e adiposas para a membrana celular, onde podem facilitar a captação de glicose do sangue para dentro das células. Esse efeito é mediado, em parte, pela ativação da enzima AMPK, um sensor de energia celular que, quando ativado, promove processos de geração de energia e aumenta a captação de glicose. Os limonoides do neem também podem potencializar a sinalização da insulina em múltiplos pontos da cascata, desde o receptor de insulina na superfície celular até as moléculas efetoras a jusante que medeiam os efeitos metabólicos da insulina. Isso inclui a inibição de fosfatases que interrompem a sinalização da insulina, a redução da fosforilação inibitória de proteínas adaptadoras promovida por inflamação ou estresse oxidativo e o aumento da ativação de quinases-chave que fosforilam substratos que medeiam os efeitos da insulina. O neem também pode inibir enzimas intestinais que decompõem carboidratos complexos em açúcares simples, retardando a digestão e a absorção de carboidratos e resultando em uma liberação mais gradual de glicose na corrente sanguínea após as refeições, o que pode ajudar a modular as respostas glicêmicas pós-prandiais. Além disso, os efeitos do neem na redução da inflamação e do estresse oxidativo contribuem indiretamente para a melhora da sensibilidade à insulina, uma vez que tanto a inflamação quanto o estresse oxidativo podem comprometer a sinalização da insulina. Esses efeitos coordenados apoiam a manutenção do metabolismo equilibrado da glicose, o que é essencial para a estabilidade energética, o funcionamento metabólico adequado e a saúde a longo prazo.

Promover a saúde cardiovascular e a função endotelial.

O neem contribui para a saúde cardiovascular por meio de múltiplos mecanismos que auxiliam no funcionamento adequado do coração, dos vasos sanguíneos e do próprio sangue. Um dos aspectos mais importantes é o seu suporte à função endotelial, que se refere à saúde das células que revestem o interior de todos os vasos sanguíneos. Um endotélio saudável produz óxido nítrico, que causa o relaxamento da musculatura lisa vascular, promovendo a vasodilatação adequada, regulando a permeabilidade vascular, prevenindo a adesão de plaquetas e leucócitos e modulando múltiplos aspectos da função vascular. Os compostos do neem podem aumentar a produção de óxido nítrico, elevando a expressão e a atividade da enzima que o produz e protegendo-o da degradação por radicais livres. O neem pode modular o metabolismo lipídico inibindo enzimas envolvidas na síntese de colesterol e ácidos graxos, ativando receptores nucleares que regulam o metabolismo lipídico e influenciando a captação de lipoproteínas do sangue. Os efeitos anti-inflamatórios do neem são particularmente relevantes para a saúde cardiovascular, visto que a inflamação vascular crônica contribui para a disfunção endotelial. O neem reduz a expressão de moléculas de adesão endotelial que medeiam o recrutamento de células inflamatórias e diminui a produção de citocinas que promovem a inflamação vascular. Os compostos do neem também podem modular a função plaquetária e os fatores de coagulação, auxiliando no equilíbrio entre a prevenção da formação excessiva de coágulos e a manutenção da capacidade de coagulação necessária. Os efeitos antioxidantes protegem os componentes do sistema cardiovascular contra danos oxidativos, incluindo a proteção das lipoproteínas contra a oxidação, uma etapa crítica nos processos que levam ao acúmulo de lipídios nas paredes vasculares. Esses múltiplos efeitos coordenados tornam o neem valioso como parte de uma estratégia abrangente para a manutenção da saúde cardiovascular, embora deva sempre ser combinado com práticas fundamentais como uma dieta saudável para o coração, exercícios físicos regulares, manutenção de um peso saudável e evitar o tabagismo.

Proteção neuroprotetora e suporte à função cognitiva

O neem oferece um valioso suporte à saúde do cérebro e do sistema nervoso por meio de múltiplos mecanismos neuroprotetores que foram investigados em estudos científicos. Certos compostos do neem, particularmente limonoides específicos, podem atravessar a barreira hematoencefálica, que normalmente restringe a entrada de substâncias no cérebro, permitindo que elas exerçam efeitos diretos sobre as células cerebrais. Uma vez no cérebro, esses compostos podem modular a função das células da microglia, que são as células imunes residentes do sistema nervoso central. A microglia monitora constantemente o ambiente cerebral e é ativada em resposta a sinais de dano, mas a ativação excessiva ou crônica pode resultar em neuroinflamação que danifica os neurônios. O neem pode modular essa ativação promovendo um fenótipo microglial menos inflamatório e mais focado no reparo e suporte neuronal, reduzindo a produção de citocinas inflamatórias e espécies reativas de oxigênio que podem danificar os neurônios. Os compostos do neem fornecem proteção antioxidante direta aos neurônios, que são particularmente vulneráveis ​​ao estresse oxidativo devido ao seu alto metabolismo, alto teor de lipídios oxidáveis ​​em suas membranas e capacidade regenerativa limitada. Essa proteção antioxidante inclui tanto a neutralização direta de radicais livres quanto a ativação de enzimas antioxidantes endógenas em neurônios via Nrf2. O neem também pode modular a função dos astrócitos, células da glia que dão suporte à função neuronal, fornecendo nutrientes, mantendo a homeostase dos neurotransmissores e regulando o ambiente extracelular. Os efeitos do neem no metabolismo energético mitocondrial são relevantes para neurônios com demandas energéticas excepcionalmente altas, com a melhora da função mitocondrial contribuindo para o metabolismo energético cerebral. Além disso, os efeitos do neem na integridade da barreira hematoencefálica podem proteger o cérebro contra a entrada de moléculas potencialmente nocivas e contra a infiltração de células imunes que podem promover a neuroinflamação. Esses mecanismos neuroprotetores coordenados contribuem para a manutenção de funções cognitivas saudáveis, incluindo memória, aprendizado, atenção e processamento de informações.

Apoio à saúde da pele através de múltiplos mecanismos de proteção e regeneração.

Tradicionalmente, o neem é valorizado por seus efeitos benéficos na pele, e pesquisas modernas identificaram múltiplos mecanismos pelos quais ele contribui para a saúde e o funcionamento desse órgão vital. Os limonoides do neem podem inibir as metaloproteinases da matriz, enzimas que degradam o colágeno e a elastina na derme — componentes estruturais essenciais que conferem força, elasticidade e firmeza à pele. Ao inibir essas enzimas, o neem ajuda a preservar a integridade da matriz extracelular dérmica e pode retardar os processos que contribuem para a perda de elasticidade e firmeza. Os compostos do neem também podem estimular a síntese de novo colágeno pelos fibroblastos dérmicos, favorecendo a renovação da matriz extracelular. Os efeitos antioxidantes do neem são particularmente valiosos para a proteção da pele, visto que ela está constantemente exposta ao estresse oxidativo proveniente da radiação ultravioleta, da poluição ambiental e de outros fatores ambientais. O neem pode reduzir a formação de espécies reativas induzidas pela radiação UV e aumentar as defesas antioxidantes das células da pele. Os efeitos anti-inflamatórios ajudam a modular as respostas inflamatórias na pele que podem ser desencadeadas por múltiplos fatores. O neem reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias e mediadores inflamatórios que podem danificar o tecido cutâneo. Ele também modula o microbioma da pele, a comunidade de microrganismos que vivem na superfície da pele e que têm efeitos importantes na saúde cutânea. Seus efeitos antimicrobianos seletivos inibem microrganismos potencialmente problemáticos, permitindo que a flora benéfica prospere. Os compostos do neem também podem influenciar a função de barreira da pele, sua capacidade de reter água e impedir a entrada de irritantes e patógenos, afetando a produção de lipídios da barreira e a expressão de proteínas estruturais. Esses múltiplos efeitos tornam o neem valioso tanto para uso tópico quanto para suplementação oral, contribuindo para a saúde geral da pele.

Modulação do metabolismo lipídico e suporte para uma composição corporal saudável.

O neem promove um metabolismo lipídico saudável por meio de múltiplos mecanismos que influenciam a forma como o corpo sintetiza, armazena, mobiliza e utiliza as gorduras. Os limonoides podem ativar a enzima AMPK, que, quando ativada, promove a oxidação de ácidos graxos, aumentando a utilização de gordura como combustível e reduzindo a síntese de novos ácidos graxos. Isso ocorre pela fosforilação da acetil-CoA carboxilase, a enzima que catalisa a etapa limitante da síntese de ácidos graxos. Ao inibir essa fosforilação, o neem também reduz a produção de malonil-CoA, que é tanto um precursor na síntese de ácidos graxos quanto um inibidor da enzima que transporta os ácidos graxos para a mitocôndria para oxidação. O neem também pode ativar receptores nucleares PPAR, que regulam a expressão de genes envolvidos no metabolismo lipídico, particularmente o PPAR-alfa, que aumenta a expressão de enzimas de oxidação de ácidos graxos no fígado e nos músculos. Os compostos do neem podem inibir enzimas lipogênicas, como a sintase de ácidos graxos, que catalisa a síntese de palmitato a partir de acetil-CoA, reduzindo assim a produção de novo de ácidos graxos saturados. No tecido adiposo, o neem pode modular não apenas o acúmulo de lipídios, mas também a função endócrina dos adipócitos, melhorando o perfil de secreção de adipocinas. Ele pode aumentar a produção de adiponectina, que possui efeitos sensibilizadores à insulina e anti-inflamatórios, e pode reduzir a secreção de citocinas pró-inflamatórias pelos adipócitos. O neem também pode modular a diferenciação de células precursoras em adipócitos, potencialmente promovendo a formação de adipócitos menores e metabolicamente saudáveis ​​que armazenam lipídios adequadamente. Os efeitos do neem na função mitocondrial aumentam a capacidade dos tecidos de oxidar ácidos graxos para obtenção de energia. É importante compreender que efeitos significativos na composição corporal exigem fundamentalmente uma abordagem abrangente que inclua uma dieta equilibrada com um déficit calórico moderado, caso o objetivo seja a perda de gordura, exercícios regulares combinando treinamento aeróbico e de resistência, sono adequado e controle do estresse, sendo o neem um complemento valioso, e não uma solução isolada.

Suporte à função hepática e aos processos de desintoxicação

O fígado é o órgão central do corpo para o metabolismo e a desintoxicação, e o neem oferece um suporte valioso para múltiplos aspectos da função hepática. Os compostos do neem possuem propriedades hepatoprotetoras que protegem os hepatócitos contra várias formas de estresse, incluindo estresse oxidativo, inflamação e exposição a compostos potencialmente tóxicos. Essa proteção é mediada, em parte, pelos efeitos antioxidantes diretos do neem e pela ativação de enzimas antioxidantes endógenas via Nrf2, reduzindo o acúmulo de espécies reativas nos hepatócitos que podem danificar membranas, proteínas e DNA. O neem pode modular o metabolismo lipídico no fígado, reduzindo o acúmulo excessivo de triglicerídeos nos hepatócitos que pode ocorrer com desequilíbrios metabólicos, promovendo a oxidação de ácidos graxos, inibindo a síntese de ácidos graxos e aumentando a exportação de lipídios do fígado na forma de lipoproteínas. Os efeitos anti-inflamatórios do neem são importantes para a função hepática, visto que a inflamação hepática crônica pode comprometer a função e promover a fibrose. O neem reduz a ativação das células estreladas hepáticas, que produzem colágeno durante a fibrose, e diminui a produção de citocinas que promovem a inflamação. O neem pode auxiliar os processos de desintoxicação do fígado por meio de múltiplos mecanismos: ele pode modular a atividade das enzimas de fase I do citocromo P450, que adicionam grupos funcionais a xenobióticos; pode aumentar a expressão de enzimas de fase II, como as glutationa S-transferases, que conjugam a glutationa com os produtos de fase I, facilitando sua excreção; e pode aumentar a síntese de glutationa, que é crucial para a desintoxicação. O neem também pode promover a regeneração hepática, afetando a proliferação de hepatócitos e auxiliando na capacidade do fígado de se recuperar de danos. Esses efeitos coordenados na função hepática tornam o neem valioso como parte de uma estratégia para manter a saúde do fígado, embora seu uso deva sempre ser combinado com práticas que promovam a saúde hepática, incluindo a redução do consumo de álcool, uma dieta equilibrada, a manutenção de um peso saudável, a prevenção da exposição a toxinas e o uso adequado de medicamentos.

Promoção da saúde bucal por meio de efeitos na microbiota e nos tecidos gengivais.

O neem tem sido tradicionalmente usado para higiene bucal em muitas culturas, e pesquisas modernas identificaram mecanismos específicos pelos quais ele auxilia na saúde da boca, dos dentes e das gengivas. Os compostos do neem possuem efeitos antimicrobianos seletivos contra bactérias orais problemáticas que podem contribuir para o acúmulo de placa, formação de biofilme e problemas no tecido gengival, enquanto têm menor impacto sobre a flora oral benéfica que contribui para um equilíbrio microbiano saudável na boca. Essa seletividade é importante porque a eliminação indiscriminada de todas as bactérias orais pode permitir a colonização por microrganismos oportunistas. Os limonoides podem inibir a adesão bacteriana às superfícies dos dentes e aos tecidos gengivais, uma etapa crucial na colonização e formação de biofilme. O neem possui efeitos anti-inflamatórios nos tecidos gengivais, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias e mediadores inflamatórios nas gengivas que podem ser ativados pela presença de bactérias ou por uma resposta imune exacerbada. Os compostos do neem também podem promover a cicatrização do tecido gengival, influenciando a proliferação de células epiteliais e a produção de componentes da matriz extracelular. Seus efeitos antioxidantes protegem as células da boca contra danos oxidativos que podem ser causados ​​pelo metabolismo bacteriano ou por respostas imunológicas. O neem também pode inibir enzimas que degradam o colágeno nos tecidos gengivais, ajudando a manter a integridade estrutural das gengivas. Além disso, os compostos do neem podem reduzir a volatilização de compostos sulfurados que contribuem para o mau hálito, afetando as bactérias que produzem esses compostos. Esses múltiplos efeitos tornam o neem valioso para a manutenção da saúde bucal completa, embora seu uso deva sempre ser combinado com práticas fundamentais de higiene bucal, incluindo escovação regular, uso do fio dental e visitas rotineiras ao dentista.

Modulação do equilíbrio da microbiota intestinal e suporte à saúde digestiva

O neem exerce efeitos benéficos sobre o microbioma intestinal, a complexa comunidade de trilhões de microrganismos que habitam o trato gastrointestinal e influenciam profundamente a digestão, o metabolismo, a função imunológica, a produção de neurotransmissores e inúmeros outros aspectos da saúde. Os polissacarídeos e fibras do neem atuam como prebióticos, compostos que não são digeridos pelas enzimas humanas, mas podem ser fermentados por bactérias benéficas no cólon. Isso fornece um substrato nutricional seletivo para espécies como Bifidobacterium e Lactobacillus, que produzem ácidos graxos de cadeia curta com múltiplos benefícios, incluindo o fornecimento de energia para as células do cólon, a redução do pH intestinal que inibe patógenos e efeitos sobre a função imunológica e o metabolismo sistêmico. Simultaneamente, os compostos antimicrobianos do neem, como os limonoides, podem inibir seletivamente o crescimento de bactérias potencialmente problemáticas, ajudando a prevenir o crescimento excessivo de espécies que, quando super-representadas, podem contribuir para a disbiose. Essa modulação seletiva, na qual as bactérias benéficas são promovidas enquanto as problemáticas são inibidas, é característica de moduladores eficazes do microbioma. O neem também pode contribuir para a integridade da barreira intestinal, influenciando a expressão de proteínas de junção estreita que selam os espaços entre as células epiteliais intestinais, impedindo a passagem paracelular de moléculas grandes ou patógenos do lúmen intestinal para a corrente sanguínea. Os efeitos anti-inflamatórios do neem podem reduzir a inflamação intestinal, que pode comprometer a função de barreira e alterar a composição da microbiota intestinal. O neem também pode modular a secreção de muco intestinal e a produção de peptídeos antimicrobianos pelas células epiteliais, que são componentes da defesa inata intestinal. Estudos de sequenciamento da microbiota intestinal demonstraram que o consumo de neem pode aumentar a diversidade bacteriana, um marcador de uma microbiota saudável, e pode aumentar a abundância de bactérias produtoras de butirato, que produzem um ácido graxo de cadeia curta particularmente benéfico.

Suporte ao metabolismo energético mitocondrial e à função celular

O neem pode auxiliar o metabolismo energético celular ao afetar a função e o número de mitocôndrias, as organelas responsáveis ​​pela produção de ATP por meio da fosforilação oxidativa. O limonóide nimbolida pode modular a atividade dos complexos da cadeia de transporte de elétrons, que são os sistemas enzimáticos na membrana mitocondrial interna que transferem elétrons dos nutrientes para o oxigênio, gerando um gradiente de prótons que impulsiona a síntese de ATP. Ao otimizar a função desses complexos, o neem pode melhorar a eficiência da produção de ATP e reduzir a geração de espécies reativas de oxigênio como subprodutos. O neem também pode influenciar a dinâmica mitocondrial, que se refere aos processos de fusão, nos quais mitocôndrias individuais se fundem para formar redes interconectadas que permitem a troca de componentes e proporcionam maior eficiência metabólica, e aos processos de fissão, nos quais as mitocôndrias se dividem, permitindo a distribuição durante a divisão celular e a segregação de mitocôndrias danificadas para degradação. O equilíbrio adequado entre fusão e fissão é crucial para manter uma população mitocondrial saudável. Os compostos do neem podem modular a expressão de proteínas que medeiam a fusão e a fissão mitocondrial, influenciando a morfologia das mitocôndrias. O neem também pode promover a biogênese mitocondrial, a formação de novas mitocôndrias, ativando reguladores mestres que coordenam a expressão de genes nucleares e mitocondriais necessários para a construção de mitocôndrias funcionais. Ter mais mitocôndrias e mitocôndrias mais funcionais aumenta a capacidade energética celular, o que é particularmente importante para tecidos com altas demandas metabólicas, como o músculo esquelético durante o exercício, o músculo cardíaco em constante atividade, o cérebro com seu metabolismo intenso e o fígado com suas múltiplas funções metabólicas. Os efeitos do neem na função mitocondrial também incluem a proteção antioxidante das mitocôndrias contra danos oxidativos, preservando a integridade das membranas mitocondriais, do DNA mitocondrial e das proteínas mitocondriais. Esses efeitos no metabolismo energético celular contribuem para a vitalidade geral, a capacidade de realizar atividades físicas e mentais e o funcionamento adequado de todos os sistemas do corpo.

Modulação da resposta adaptativa ao estresse e suporte ao eixo hormonal do estresse.

O neem possui propriedades adaptogênicas, o que significa que pode ajudar o corpo a se adaptar ao estresse psicológico e físico, modulando as respostas hormonais e fisiológicas ativadas durante o estresse. O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) é o principal sistema de sinalização neuroendócrina que coordena as respostas ao estresse. A percepção do estresse desencadeia a secreção do hormônio liberador de corticotropina (CRH) pelo hipotálamo, que estimula a hipófise a secretar o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Este, por sua vez, estimula as glândulas adrenais a sintetizar e secretar cortisol. Embora a ativação aguda do eixo HHA seja adaptativa, a ativação crônica pode resultar em níveis persistentemente elevados de cortisol, com múltiplos efeitos adversos no metabolismo, na função imunológica e na função cognitiva. Os compostos do neem podem modular a atividade do eixo HHA por meio de múltiplos pontos regulatórios, ajudando a prevenir a hiperativação e, ao mesmo tempo, mantendo a capacidade de responder adequadamente aos desafios. Estudos experimentais demonstraram que o neem pode moderar a elevação do cortisol induzida pelo estresse, reduzir marcadores de estresse oxidativo que aumentam durante o estresse e modular alterações comportamentais associadas ao estresse crônico. Os efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios do neem também contribuem para a proteção contra os efeitos nocivos do estresse crônico, uma vez que o estresse promove o estresse oxidativo e respostas inflamatórias que podem danificar os tecidos. Além disso, os efeitos do neem na função mitocondrial auxiliam o metabolismo energético, que pode ser comprometido durante o estresse prolongado. É importante entender que o neem não elimina o estresse nem suprime completamente as respostas ao estresse necessárias para a adaptação; em vez disso, ele ajuda a modular essas respostas para níveis adequados ao desafio, sem serem excessivas ou prejudiciais. Essa modulação adaptogênica torna o neem valioso como parte de uma estratégia abrangente de gerenciamento do estresse, que também deve incluir práticas como exercícios regulares, sono adequado, técnicas de relaxamento, apoio social e gerenciamento apropriado das demandas.

A árvore farmacêutica que produz mais de 140 compostos defensivos.

Imagine uma árvore que aperfeiçoa sua própria farmácia interna há milhões de anos, criando moléculas cada vez mais sofisticadas para se defender de insetos famintos, fungos invasores e bactérias oportunistas. A árvore de neem é exatamente isso: uma fábrica viva que produz mais de 140 compostos químicos diferentes, cada um originalmente concebido como uma arma de defesa, mas muitos desses "arsenais vegetais" revelam efeitos fascinantes quando consumidos por humanos. Pense no neem como um mestre químico que não apenas criou uma molécula eficaz, mas desenvolveu um arsenal diversificado. Ele possui limonoides como a azadiractina e a nimbina, moléculas complexas com múltiplos anéis fundidos que lembram estruturas arquitetônicas microscópicas; flavonoides como a quercetina, que funcionam como escudos antioxidantes; polissacarídeos, longas cadeias de açúcares que podem "conversar" com o sistema imunológico; e compostos de enxofre que auxiliam nos processos de limpeza celular. O fascinante é que, ao consumir o extrato de neem, você não está ingerindo apenas um único ingrediente ativo, como em um medicamento sintético, onde uma molécula realiza uma função específica. Em vez disso, você está obtendo toda essa orquestra química trabalhando simultaneamente. Cada grupo de compostos tem suas próprias "especialidades": os limonoides são particularmente eficazes na modulação de sinais dentro das células, os flavonoides são excelentes na neutralização de radicais livres, os polissacarídeos são hábeis no treinamento do sistema imunológico e os compostos de enxofre auxiliam nas vias de desintoxicação. Essa complexidade química é precisamente o que torna o Neem tão interessante e tão diferente dos compostos sintéticos simples.

O treinador do sistema imunológico que ensina sem superproteger.

Imagine seu sistema imunológico como um exército com soldados de diferentes especialidades: você tem os soldados de infantaria, os macrófagos e neutrófilos, que atacam diretamente os invasores; você tem os batedores, as células dendríticas, que procuram inimigos e alertam os outros; você tem os atiradores de elite, as células NK (Natural Killer), que eliminam as células problemáticas; e você tem os comandantes estratégicos, os linfócitos T, que coordenam respostas específicas. Agora, o neem atua como um treinador para esse exército, mas não o tipo de treinador que faz o trabalho pelos soldados. Em vez disso, ele os treina, tornando-os mais fortes e mais coordenados. Os polissacarídeos do neem, que são grandes moléculas compostas por muitos açúcares ligados, têm formas tridimensionais específicas que se assemelham a padrões tipicamente encontrados na superfície de bactérias ou fungos. Quando essas moléculas tocam receptores especiais na superfície das suas células imunológicas, é como se estivessem tocando um alarme de treinamento. Macrófagos e células dendríticas com esses receptores respondem pensando: "Há algo aqui que parece um invasor, é melhor eu me preparar!" e começam a fazer mudanças internas. Mas eis a parte verdadeiramente fascinante: essas mudanças não são apenas temporárias. Os polissacarídeos do neem podem causar o que se chama de "memória imunológica treinada", em que as células imunológicas modificam a forma como seus genes são organizados, adicionando ou removendo marcadores químicos nas proteínas histonas em torno das quais o DNA está enrolado — como colocar marcadores em um livro para encontrar rapidamente páginas importantes mais tarde. Essas modificações epigenéticas persistem por semanas ou até meses, o que significa que, quando o sistema imunológico se depara com um desafio real semanas depois, essas células respondem mais rápida e fortemente porque já possuem esses "marcadores" indicando exatamente quais genes ativar. É como a diferença entre um soldado que precisa pegar suas armas e vestir o uniforme e um soldado que já está uniformizado, com as armas em mãos, pronto para ação imediata.

O interruptor genético mestre que decide quais genes são ativados e quais são desativados.

Imagine que dentro do núcleo de cada uma de suas células exista uma vasta biblioteca com milhares de livros, onde cada livro é um gene contendo instruções para a produção de uma proteína específica. Mas nem todos os livros são lidos ao mesmo tempo; alguns estão em prateleiras de fácil acesso e bem iluminadas, onde podem ser lidos constantemente, enquanto outros estão armazenados em porões escuros e trancados, onde quase nunca são consultados. Os compostos do neem têm essa extraordinária capacidade de agir como bibliotecários, decidindo quais livros devem ser mais acessíveis e quais devem ser guardados com mais cuidado, sem alterar o conteúdo dos próprios livros. Esse processo é chamado de regulação epigenética, e estudos mostraram que o neem pode influenciar a expressão de mais de 500 genes diferentes. Por exemplo, os genes que codificam citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral, são como manuais de instruções para a produção de moléculas que causam inflamação, e normalmente esses manuais são bastante acessíveis, prontos para serem lidos quando há uma infecção ou lesão. Os compostos do neem podem agir como bibliotecários, pegando esses livros e colocando-os em prateleiras mais altas ou em seções menos iluminadas, adicionando grupos metil às letras do código genético ou alterando a forma como as proteínas histonas estão enroladas, tornando esses genes menos propensos a serem ativados desnecessariamente. Ao mesmo tempo, os genes que codificam enzimas antioxidantes, como a superóxido dismutase e a catalase, são como manuais de instruções para a fabricação de escudos protetores, e o neem pode mover esses manuais para prateleiras mais acessíveis e com melhor iluminação, garantindo que sejam lidos com frequência e que as células produzam mais dessas enzimas protetoras. A beleza desse sistema reside no fato de que o neem não está alterando as palavras nos livros (não está mutando o DNA), mas simplesmente reorganizando a biblioteca para que os genes úteis sejam expressos mais facilmente e os genes que poderiam causar problemas se superexpressos sejam mais difíceis de ativar.

O guardião das usinas de energia celular

Imagine que cada uma de suas células possui centenas ou milhares de minúsculas usinas de energia chamadas mitocôndrias, que extraem combustível dos alimentos (principalmente açúcares e gorduras) e o convertem em ATP, a moeda energética que alimenta praticamente tudo o que seu corpo faz, desde a contração muscular até a formação de pensamentos. Essas usinas mitocondriais estão constantemente em funcionamento, especialmente em tecidos que consomem muita energia, como o cérebro, que consome cerca de 20% da sua energia total, apesar de representar apenas 2% do seu peso corporal, ou o coração, que bate incansavelmente, ou os músculos quando você se exercita. O problema é que essas usinas, como qualquer fábrica que queima combustível, geram poluição na forma de espécies reativas de oxigênio, que são como faíscas que saltam das linhas de produção. Se essas faíscas não forem controladas, podem danificar as próprias mitocôndrias, perfurando suas membranas, quebrando seu DNA mitocondrial e, eventualmente, causando o mau funcionamento ou a completa paralisação das usinas. É aí que entra o nimbolide, um limonóide específico do neem, como um engenheiro de manutenção especializado. O nimbolide pode entrar nessas usinas de energia mitocondriais e realizar diversos tipos de otimizações: ele pode ajustar o funcionamento dos complexos da cadeia de transporte de elétrons — que são como as turbinas que geram eletricidade — garantindo a transferência eficiente de elétrons sem permitir que tantas faíscas reativas escapem; ele pode influenciar o equilíbrio entre a fusão mitocondrial, onde mitocôndrias individuais se unem para formar grandes redes que podem compartilhar recursos e trabalhar com mais eficiência, e a fissão, onde grandes mitocôndrias se dividem em unidades menores, permitindo que as mitocôndrias danificadas sejam segregadas para reciclagem. Mas talvez o mais impressionante seja que o neem pode ativar um programa mestre para a construção de novas usinas de energia, chamado biogênese mitocondrial, onde a célula recebe sinais para fabricar novos componentes mitocondriais e montar mitocôndrias inteiramente novas, aumentando o número total de usinas de energia disponíveis e, assim, aumentando a capacidade energética geral da célula.

O modulador do sistema de alarme inflamatório

Imagine que cada célula do seu corpo possui um botão de alarme de incêndio interno chamado NF-κB. Normalmente, esse botão está desativado e protegido por proteínas guardiãs chamadas IκB, que o mantêm no citoplasma da célula. Quando a célula detecta sinais de perigo, como a presença de bactérias, vírus, danos nos tecidos ou certas substâncias químicas inflamatórias, uma cascata de eventos é desencadeada. As proteínas guardiãs são marcadas com etiquetas moleculares que dizem "destrua-me", as correntes se rompem e o botão de alarme NF-κB é liberado para correr até o núcleo da célula. Lá, ele pode ativar a expressão de centenas de genes que produzem moléculas inflamatórias. É como se o botão de alarme, uma vez pressionado, disparasse sirenes que convocam bombeiros, ambulâncias e a polícia simultaneamente. As citocinas inflamatórias são as sirenes que atraem as células imunes, enzimas como a COX-2 são as fábricas que produzem mediadores inflamatórios e as moléculas de adesão são os sinais que dizem "venha aqui!" para as células imunes circulantes. Agora, esse sistema de alarme é absolutamente necessário e vital para a defesa contra infecções e para o reparo de danos, mas o problema surge quando o botão de alarme fica preso na posição "pressionado", resultando em inflamação crônica, onde as sirenes nunca param e os bombeiros continuam chegando mesmo quando não há fogo. Os compostos de neem atuam como técnicos especializados em sistemas de alarme, capazes de ajustar a sensibilidade do botão para que ele não dispare com tanta facilidade ou acelerar o processo de desligamento do alarme assim que o perigo passar. Os limonoides podem interferir em múltiplos pontos da cascata: podem impedir que as proteínas protetoras IκB sejam marcadas para destruição, mantendo o NF-κB ligado por mais tempo; podem retardar a chegada do NF-κB ao núcleo; ou podem interferir em sua capacidade de se ligar ao DNA quando chega ao núcleo. O resultado final é que os sinais inflamatórios são modulados em vez de completamente eliminados, permitindo que o sistema responda adequadamente a ameaças reais, ao mesmo tempo que evita a ativação excessiva ou prolongada.

Otimizador do metabolismo do açúcar e sensibilizador de insulina

Imagine que a glicose no seu sangue seja como caminhões-tanque circulando pelas ruas do seu corpo depois de uma refeição. Esses caminhões precisam entregar sua carga de glicose às células, principalmente às células musculares, que a utilizarão para movimento, e às células de gordura, que a armazenarão. Mas os caminhões não podem simplesmente entrar nas células; eles precisam de espaços de estacionamento especiais chamados transportadores GLUT4, que funcionam como rampas de carga, permitindo a entrada da glicose. Normalmente, esses transportadores ficam armazenados em depósitos dentro da célula e só são liberados na superfície celular quando um sinal chega do hormônio insulina, que é como um controlador de tráfego dizendo: "Caminhões-tanque disponíveis, acionem os transportadores". A insulina se liga ao seu receptor na superfície celular, iniciando uma cascata de sinalização semelhante a um jogo de telefone sem fio, onde cada molécula passa a mensagem para a próxima: o receptor fosforila proteínas adaptadoras, que recrutam enzimas que geram mensageiros lipídicos, que por sua vez recrutam quinases ativadas, particularmente uma importante quinase chamada Akt, que atua como o capataz, dando a ordem para "mover as vagas de estacionamento!". Os compostos de neem fazem algo muito inteligente: potencializam múltiplas etapas dessa cadeia de sinalização simultaneamente. Eles podem inibir fosfatases, que são como operários tentando desfazer a mensagem fosforilada, mantendo-a ativa por mais tempo. Podem reduzir a fosforilação inibitória de proteínas adaptadoras que ocorre durante a inflamação ou o estresse oxidativo, removendo efetivamente os obstáculos da cadeia de comunicação. Podem aumentar a ativação da Akt, amplificando o sinal final que move as vagas de estacionamento. O resultado é que as células respondem de forma mais eficaz aos sinais da insulina, trazendo mais transportadores GLUT4 para a superfície e permitindo que mais glicose entre da corrente sanguínea. Mas o neem também faz outra coisa no seu intestino: ele pode inibir enzimas como as alfa-glicosidases, que são como trabalhadores que quebram carboidratos complexos em açúcares simples. Ao diminuir a velocidade dessas enzimas, o neem faz com que a glicose seja liberada mais lentamente dos alimentos para a corrente sanguínea, como se, em vez de todos os "caminhões de combustível" chegarem em uma torrente repentina, eles chegassem em um fluxo mais constante e gerenciável, mais fácil para as células processarem.

O arquiteto que redesenha as membranas das suas células.

Imagine que cada célula do seu corpo é envolvida por uma membrana que não é simplesmente uma parede rígida, mas sim uma estrutura fluida e dinâmica, como um mar de moléculas de gordura onde as proteínas flutuam como navios. Essa membrana não é homogênea; ela possui regiões especializadas chamadas balsas lipídicas, que são como ilhas flutuantes onde o colesterol e certos lipídios especiais se agrupam, formando plataformas mais ordenadas e densas onde proteínas específicas, como receptores de sinalização, se concentram. A composição dessa membrana, particularmente os tipos de ácidos graxos incorporados aos fosfolipídios que compõem a bicamada, determina propriedades importantes como a fluidez da membrana (membranas com mais ácidos graxos insaturados são mais fluidas), a organização das balsas lipídicas e o funcionamento das proteínas da membrana, que são sensíveis ao ambiente lipídico circundante. Os compostos do neem podem influenciar a composição dessas membranas de diversas maneiras. Eles podem inibir a sintase de ácidos graxos, a fábrica celular que produz ácidos graxos saturados de novo a partir de acetil-CoA, reduzindo a disponibilidade de ácidos graxos saturados para incorporação nas membranas. Elas podem modular enzimas dessaturases, que são como operárias que adicionam ligações duplas aos ácidos graxos, convertendo-os de saturados em insaturados, alterando potencialmente o equilíbrio entre ácidos graxos saturados e insaturados nas membranas. Podem influenciar a distribuição do colesterol entre diferentes regiões da membrana, afetando a organização das balsas lipídicas, onde receptores importantes estão concentrados. Podem modular o metabolismo dos esfingolipídios, que são lipídios especiais particularmente abundantes nas balsas lipídicas e que também funcionam como moléculas sinalizadoras. Essas mudanças na composição da membrana podem ter efeitos profundos na função celular, porque muitos receptores de sinalização, canais iônicos e transportadores inseridos na membrana são extremamente sensíveis às propriedades do ambiente lipídico circundante. É como ajustar a viscosidade do oceano onde os navios flutuam: você altera a viscosidade e altera a forma como os navios se movem, como se agrupam e com que eficiência operam.

O regulador de relógio interno que sincroniza o seu dia.

Imagine que dentro de quase todas as células do seu corpo existe um relógio molecular que mantém um ritmo de aproximadamente 24 horas, sincronizado principalmente pela luz do dia, mas também influenciado por alimentos, exercícios e temperatura. Esse relógio é composto por proteínas que formam circuitos de retroalimentação, como um circuito onde proteínas chamadas CLOCK e BMAL1 se ligam e entram no núcleo, onde ativam genes que produzem outras proteínas chamadas PER e CRY. Uma vez que essas proteínas PER e CRY se acumulam, elas entram no núcleo e desativam CLOCK e BMAL1, reduzindo sua própria produção. Elas são então gradualmente degradadas, permitindo que CLOCK e BMAL1 se ativem novamente, criando um ciclo que leva aproximadamente 24 horas para ser completado. Esse relógio mestre em cada célula não apenas marca o tempo, mas também controla a expressão de centenas de outros genes que regulam quando seu corpo realiza diferentes funções: quando seu metabolismo está mais ativo para processar alimentos, quando seu sistema imunológico está mais vigilante, quando sua temperatura corporal sobe ou desce e quando hormônios como o cortisol e a melatonina são secretados. Os compostos do neem podem influenciar esse sistema circadiano por meio de diversos mecanismos: podem modular a expressão dos próprios genes do relógio através de efeitos epigenéticos, adicionando ou removendo marcadores químicos que facilitam ou dificultam a leitura desses genes; podem modular a atividade de quinases que fosforilam proteínas do relógio, marcando-as para degradação e, assim, controlando seu tempo de permanência na célula; e podem influenciar a forma como o relógio responde aos sinais de sincronização do ambiente. É como se o neem fosse um relojoeiro que pode ajustar a sensibilidade do mecanismo do relógio, influenciar a amplitude das oscilações, tornando o tique-taque mais ou menos pronunciado, e ajustar sutilmente a fase, determinando se o relógio está ligeiramente adiantado ou atrasado. Essas modulações do relógio circadiano podem ter efeitos profundos, pois quando o relógio interno está bem sincronizado com o ambiente e quando todos os relógios em diferentes tecidos estão coordenados entre si, os sistemas do corpo funcionam de forma mais eficiente e harmoniosa.

A história completa: um modulador molecular multifacetado que fala múltiplas linguagens celulares.

Se tivéssemos que resumir o funcionamento do Neem usando uma única metáfora abrangente, seria como um diplomata molecular extraordinariamente versátil visitando diferentes departamentos da cidade do seu corpo com uma maleta repleta de mais de 140 ferramentas moleculares diferentes, cada uma projetada para uma tarefa específica. No departamento de imunidade, ele extrai polissacarídeos que treinam as células de defesa, tornando-as mais eficientes e melhor coordenadas, sem sobrecarregá-las. Na biblioteca genética do núcleo, ele age como um bibliotecário, reorganizando quais genes estão prontamente acessíveis e quais estão bloqueados, não alterando o conteúdo dos livros, mas modificando drasticamente as instruções que a célula segue. Nas usinas de energia mitocondriais, ele funciona como um engenheiro de manutenção, otimizando turbinas, coordenando quando as usinas se fundem ou se dividem e ativando programas para construir novas usinas. No sistema de alarme inflamatório, ele ajusta a sensibilidade dos botões de emergência, garantindo que respondam adequadamente a ameaças reais, sem ficarem presos na posição ativada. No sistema de distribuição de glicose, o neem melhora a comunicação entre a insulina, o regulador desse fluxo, e os receptores GLUT4, ao mesmo tempo que retarda a liberação de glicose dos alimentos. Nas membranas celulares, ele remodela a composição dos oceanos lipídicos onde os receptores de proteínas se encontram, alterando sua organização e função. No relógio circadiano, atua como um mecânico, ajustando a sensibilidade, a amplitude e a fase das oscilações. O extraordinário sobre o neem é que todos esses efeitos não são ações isoladas, mas intervenções coordenadas que atuam em conjunto: a redução da inflamação melhora a sinalização da insulina, o aumento da função mitocondrial fornece energia para todos os outros processos, a modulação do relógio circadiano coordena os momentos de maior atividade dos diferentes sistemas e a reorganização da membrana otimiza a forma como os receptores recebem e transmitem sinais. O neem não força o corpo a realizar nada antinatural, mas modula os sistemas regulatórios existentes para configurações mais equilibradas e eficientes, trabalhando com a sabedoria inerente dos sistemas fisiológicos, em vez de contra eles.

Modulação epigenética da expressão gênica por meio da modificação de histonas e metilação do DNA.

O neem exerce efeitos profundos na expressão gênica por meio de mecanismos epigenéticos que alteram a forma como os genes são lidos e traduzidos sem modificar a sequência de DNA subjacente. Estudos transcriptômicos que examinam perfis de expressão gênica em escala genômica revelaram que o extrato de neem pode modular a expressão de mais de 500 genes diferentes em células humanas cultivadas, afetando genes envolvidos em respostas imunes, metabolismo, proliferação celular, apoptose e resposta ao estresse oxidativo. Esses efeitos na expressão gênica ocorrem por meio de múltiplos mecanismos epigenéticos. Os limonoides do neem, particularmente o nimbolide e a gedunina, podem inibir as enzimas histona desacetilases (HDACs), responsáveis ​​pela remoção de grupos acetil de resíduos de lisina em proteínas histonas ao redor das quais o DNA está enrolado. A inibição da HDAC resulta em aumento da acetilação de histonas, o que geralmente está associado a uma cromatina mais aberta, ou eucromatina, onde a maquinaria transcricional tem maior acesso ao DNA, resultando em maior ativação gênica nessas regiões. Os compostos do neem também podem modular a atividade das DNA metiltransferases (DNMTs), que catalisam a adição de grupos metil às citosinas em sequências CpG nas regiões promotoras de genes, sendo a metilação do DNA tipicamente associada ao silenciamento gênico. A inibição das DNMTs pelos compostos do neem pode resultar na desmetilação de genes que foram silenciados epigeneticamente, potencialmente reativando-os. Além disso, o neem pode modular a expressão e a atividade dos microRNAs (miRNAs), que são pequenas moléculas de RNA não codificantes de aproximadamente 22 nucleotídeos que regulam a expressão gênica pós-transcricionalmente, ligando-se a sequências complementares na região 3' não traduzida dos RNAs mensageiros alvo, resultando em repressão da tradução ou degradação do mRNA. Genes específicos cuja expressão é modulada pelo neem incluem genes que codificam citocinas pró-inflamatórias, como TNF-alfa, IL-1beta e IL-6, que são reguladas negativamente; Os genes que codificam enzimas antioxidantes, como SOD1, SOD2, catalase e glutationa peroxidase, são regulados positivamente; genes envolvidos no metabolismo da glicose, incluindo transportadores de glicose e enzimas glicolíticas; e genes que regulam o ciclo celular e a apoptose. A especificidade desses efeitos na expressão gênica depende do tipo celular, do estado metabólico da célula e do contexto de sinalização, sugerindo que o neem não atua como um ativador ou repressor uniforme, mas sim como um modulador contextual da expressão gênica.

Ativação da via Nrf2 e regulação positiva de enzimas antioxidantes de fase II.

O neem ativa o fator nuclear eritroide 2 (Nrf2), o principal regulador das respostas antioxidantes e citoprotetoras celulares, por meio de mecanismos que envolvem a modificação da proteína adaptadora Keap1, que em seu estado basal sequestra o Nrf2 no ​​citoplasma. A Keap1 é uma proteína rica em cisteína que funciona como um sensor redox, com resíduos de cisteína críticos, incluindo Cys151, Cys273 e Cys288. Quando esses resíduos são modificados por eletrófilos ou oxidantes, causam uma mudança conformacional na Keap1 que interrompe sua interação com o Nrf2. Os compostos do neem, particularmente os limonoides e certos metabólitos gerados durante o metabolismo hepático ou pela microbiota intestinal, podem modificar esses resíduos de cisteína por meio de oxidação ou pela formação de adutos de Michael, caso contenham grupos insaturados alfa-beta eletrofílicos. Essa modificação das cisteínas em Keap1 resulta na estabilização de Nrf2, que deixa de ser ubiquitinado eficientemente pelo complexo da ligase E3 associado a Keap1, permitindo que Nrf2 se acumule no citoplasma e, posteriormente, seja translocado para o núcleo. Uma vez no núcleo, Nrf2 heterodimeriza com pequenas proteínas Maf (MafG, MafK) e se liga a elementos de resposta antioxidante (AREs), que são sequências regulatórias consenso 5'-TGACnnnGC-3' localizadas nas regiões promotoras de genes-alvo, recrutando coativadores transcricionais e ativando a transcrição. Os genes ativados por Nrf2 incluem aqueles que codificam enzimas antioxidantes como a NAD(P)H:quinona oxidorredutase 1 (NQO1), que reduz quinonas, prevenindo o ciclo redox que geraria superóxido; e a heme oxigenase-1 (HO-1 ou HMOX1), que degrada o heme, gerando bilirrubina com propriedades antioxidantes. A subunidade catalítica da glutamato-cisteína ligase (GCLC), que é o fator limitante na síntese de glutationa; a subunidade modificadora da glutamato-cisteína ligase (GCLM), que aumenta a eficiência catalítica da GCLC; a glutationa redutase, que regenera a glutationa reduzida a partir da glutationa dissulfeto; múltiplas isoformas de glutationa S-transferases (GSTs), que conjugam a glutationa com eletrófilos; e enzimas geradoras de NADPH, como a glicose-6-fosfato desidrogenase e a 6-fosfogluconato desidrogenase. Além disso, o Nrf2 ativa genes que codificam proteínas de exportação de conjugados, como as proteínas de resistência a múltiplos fármacos (MRPs), que transportam os conjugados de glutationa para fora das células. O resultado final é uma amplificação massiva da capacidade antioxidante e da desintoxicação celular que persiste por dias, enquanto novas enzimas são sintetizadas e as enzimas existentes continuam a funcionar. Estudos utilizando células com deleção do gene Nrf2 confirmaram que muitos dos efeitos antioxidantes do neem dependem da via Nrf2, embora o neem também possua efeitos antioxidantes diretos por meio da neutralização de radicais livres, que são independentes do Nrf2.

Inibição do NF-κB e modulação das cascatas de sinalização inflamatória.

O neem inibe a ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB), um fator de transcrição heterodimérico tipicamente composto pelas subunidades p65 (RelA) e p50 (NF-κB1), que regula a expressão de genes envolvidos em respostas imunes inatas, inflamação, sobrevivência celular e proliferação. Em seu estado inativo, o NF-κB é sequestrado no citoplasma pela ligação a proteínas inibidoras da família IκB, particularmente IκB-α, que mascara as sequências de localização nuclear. Quando as células são estimuladas por citocinas pró-inflamatórias como TNF-alfa ou IL-1beta, por lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) que se liga ao receptor Toll-like 4 (TLR4), por espécies reativas de oxigênio ou por múltiplos outros estímulos, o complexo da quinase IkappaB (IKK), composto pelas subunidades catalíticas IKK-alfa e IKK-beta e pela subunidade regulatória NEMO (IKK-gama), é ativado e fosforila IkappaB-alfa nos resíduos de serina-32 e serina-36 no domínio N-terminal, marcando-o para ubiquitinação pela ligase E3 beta-TrCP e subsequente degradação pelo proteassoma 26S, liberando NF-kappaB, que se transloca para o núcleo onde se liga às sequências kappa-B (5'-GGGACTTTCC-3') nos promotores dos genes-alvo. Os limonoides do neem interferem nessa cascata em múltiplos pontos: podem inibir a ativação do complexo IKK por meio de efeitos em cinases a montante, como a TAK1 (cinase 1 ativada pelo fator de crescimento transformador beta), ou por meio de efeitos na sinalização mediada por receptor; podem inibir a fosforilação de IκB-α por meio da inibição direta da atividade de IKK-β; podem interferir na ubiquitinação ou degradação de IκB-α, mantendo o NF-κB sequestrado no citoplasma; podem inibir a translocação nuclear de NF-κB; ou podem interferir na ligação de NF-κB ao DNA ou no recrutamento de coativadores transcricionais necessários para a ativação de genes-alvo. Estudos de eletroforese em gel com retardo de mobilidade (EMSA) confirmaram que o extrato de Neem reduz a ligação do NF-κB às sequências consenso de κB in vitro, enquanto ensaios com genes repórteres usando construções com elementos de resposta ao NF-κB fundidos a um gene repórter, como a luciferase, demonstram atividade transcricional reduzida do NF-κB em células tratadas com Neem antes da estimulação pró-inflamatória. Os genes cuja expressão é reduzida pela inibição do NF-κB incluem citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8; quimiocinas que recrutam leucócitos como MCP-1 (CCL2), RANTES (CCL5) e IL-8 (CXCL8); moléculas de adesão que medeiam a adesão de leucócitos ao endotélio como VCAM-1, ICAM-1 e E-selectina; Enzimas que geram mediadores inflamatórios, como a ciclooxigenase-2 (COX-2 ou PTGS2), que produz prostaglandinas, e a óxido nítrico sintase induzível (iNOS ou NOS2), que produz óxido nítrico em contextos inflamatórios; e várias outras proteínas envolvidas na amplificação e perpetuação das respostas inflamatórias. Além disso, o neem pode inibir outras vias de sinalização inflamatórias, incluindo as quinases ativadas por mitógenos (MAPKs), como a p38 MAPK, a JNK (quinase N-terminal c-Jun) e a ERK (quinase regulada por sinal extracelular), que são ativadas por estresse, citocinas e padrões moleculares associados a patógenos e que fosforilam substratos, incluindo fatores de transcrição como o AP-1, que também regula genes inflamatórios.

Modulação da sinalização da insulina e ativação da AMPK

O neem potencializa a sinalização da insulina por meio de efeitos em múltiplos componentes da cascata de sinalização que é iniciada pela ligação da insulina ao receptor de insulina (IR) na membrana plasmática, causando a autofosforilação do receptor em resíduos de tirosina em domínios intracelulares, criando sítios de ancoragem para substratos do receptor de insulina (IRS), particularmente IRS-1 e IRS-2, que são subsequentemente fosforilados em tirosinas pelo receptor ativado. A IRS fosforilada recruta a fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), que fosforila o fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) em fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3). Este, por sua vez, recruta a quinase dependente de fosfoinositídeo-1 (PDK1) e a Akt (também chamada de proteína quinase B ou PKB) à membrana, ligando seus domínios de homologia à pleckstrina (PH) ao PIP3. Isso permite que a PDK1 fosforile a Akt na treonina-308 na alça de ativação e que o complexo mTOR-rictor, no complexo mTOR2, fosforile a Akt na serina-473 no domínio regulatório C-terminal, ativando completamente a Akt, que subsequentemente fosforila múltiplos substratos a jusante, mediando os efeitos metabólicos da insulina. Os limonoides do neem podem potencializar essa cascata por meio de diversos mecanismos: podem inibir a proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B), uma fosfatase que desfosforila o receptor de insulina e o IRS em resíduos de tirosina, interrompendo a sinalização. A inibição da PTP1B resulta em fosforilação prolongada da tirosina e amplificação da sinalização. Podem reduzir a fosforilação inibitória da serina do IRS, que é promovida por quinases de estresse como JNK e IKK. Essas quinases são ativadas em contextos de inflamação crônica de baixo grau ou estresse oxidativo e fosforilam o IRS em serinas que interferem na fosforilação da tirosina. Os efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes do neem reduzem a ativação dessas quinases de estresse. Podem aumentar a atividade da PI3K ou a geração de PIP3. Finalmente, podem aumentar a fosforilação e ativação de Akt por meio de efeitos em PDK1 ou mTOR2, ou pela inibição de fosfatases que desfosforilam Akt, como a PHLPP (fosfatase de proteína com domínio PH e repetições ricas em leucina). Um dos efeitos críticos da sinalização da insulina é a translocação dos transportadores de glicose GLUT4 das vesículas de armazenamento intracelular para a membrana plasmática. Esse processo requer a atividade de Akt, que fosforila o substrato de Akt de 160 kDa, AS160 (também chamado de TBC1D4). AS160 é uma proteína ativadora de GTPase que, em seu estado não fosforilado, mantém pequenas GTPases da família Rab em um estado inativo, ligadas ao GDP, inibindo o tráfego de vesículas contendo GLUT4. No entanto, quando a AS160 é fosforilada pela Akt, ela libera sua inibição sobre as Rabs, permitindo o tráfego vesicular e a fusão de vesículas contendo GLUT4 com a membrana plasmática. Além disso, o neem ativa a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), um sensor de energia celular heterotrimérico composto por uma subunidade alfa catalítica e subunidades regulatórias beta e gama. A ativação da AMPK pelo neem ocorre por meio de mecanismos que podem incluir efeitos na proporção AMP:ATP, influenciando o metabolismo mitocondrial, ativação das quinases a montante LKB1 (quinase hepática B1) ou CAMKKβ (quinase beta da proteína quinase dependente de cálcio/calmodulina) que fosforilam a AMPK na treonina-172 no laço de ativação da subunidade alfa, ou inibição de fosfatases que desfosforilam a AMPK. Uma vez ativada, a AMPK fosforila múltiplos substratos, incluindo a TBC1D1 (proteína relacionada à AS160), que também regula a translocação da GLUT4, fornecendo uma via independente de insulina para a captação de glicose; a acetil-CoA carboxilase (ACC), inibindo-a e reduzindo a produção de malonil-CoA, que é um inibidor alostérico da carnitina palmitoiltransferase-1 (CPT1), permitindo maior entrada de ácidos graxos nas mitocôndrias para beta-oxidação; e a HMG-CoA redutase, inibindo-a e reduzindo a síntese de colesterol.

Inibição de metaloproteinases da matriz e proteção da matriz extracelular

O neem inibe a atividade e a expressão das metaloproteinases da matriz (MMPs), uma família de endopeptidases zinco-dependentes que degradam componentes da matriz extracelular, incluindo colágeno, elastina, fibronectina, laminina e proteoglicanos. As MMPs incluem colagenases como a MMP-1 (colagenase intersticial), que degrada os colágenos fibrilares dos tipos I, II e III; gelatinases como a MMP-2 (gelatinase A) e a MMP-9 (gelatinase B), que degradam colágeno desnaturado (gelatina), colágeno tipo IV nas membranas basais e elastina; e estromelisinas como a MMP-3, que possui um amplo espectro de substratos, incluindo proteoglicanos, fibronectina, laminina e colágeno tipo IV. As MMPs são secretadas como pró-enzimas inativas (zimogênios) que requerem a remoção do pró-domínio para ativação, e sua atividade é regulada por inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs), que são inibidores endógenos que se ligam às MMPs e as inativam. A expressão e a atividade das MMPs são aumentadas pela radiação ultravioleta através da ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e subsequente ativação da cascata da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), incluindo ERK, JNK e p38, que fosforilam e ativam o fator de transcrição AP-1 (complexo c-Fos/c-Jun). O AP-1 se liga a elementos responsivos ao TPA (TREs) nos promotores dos genes das MMPs, ativando sua transcrição. A expressão e a atividade das MMPs também são aumentadas por espécies reativas de oxigênio geradas pela radiação UV ou outros estressores, que ativam múltiplas vias de sinalização. Os limonoides do neem podem inibir as MMPs por meio de múltiplos mecanismos: podem inibir diretamente a atividade catalítica das MMPs quelando o zinco no sítio ativo, um cofator metálico essencial para a catálise, visto que a estrutura química dos limonoides contém grupos hidroxila e carbonila que podem coordenar o zinco; podem inibir a ativação das pró-MMPs inibindo proteinases que removem os pró-domínios ou afetando oxidantes que ativam as MMPs; podem reduzir a expressão dos genes das MMPs inibindo os fatores de transcrição AP-1 ou NF-κB que ativam esses genes, com o neem inibindo vias de sinalização a montante, incluindo a via MAPK e a via NF-κB; e podem aumentar a expressão das TIMPs, proporcionando maior inibição endógena das MMPs. Estudos utilizando fibroblastos dérmicos humanos ou queratinócitos tratados com radiação ultravioleta demonstraram que o extrato de neem reduz a expressão de MMP-1, MMP-3 e MMP-9, conforme medido por RT-PCR quantitativo ou Western blot. Reduz a atividade da MMP, conforme medido por zimografia em gel, que detecta a atividade gelatinolítica, ou por ensaios fluorogênicos usando substratos peptídicos de MMP conjugados com fluoróforos; e protege contra a degradação do colágeno induzida por UV, conforme medido por imunomarcação do colágeno tipo I em cortes de pele tratados. Além disso, os compostos de neem podem estimular a síntese de novo colágeno por fibroblastos através da regulação positiva da expressão do gene do colágeno tipo I (COL1A1 e COL1A2) e melhorando a função de fibroblastos que tendem a se tornar senescentes durante o envelhecimento, com capacidade reduzida de síntese da matriz.

Modulação do metabolismo de estrogênio e androgênio por inibição da aromatase e de enzimas esteroidogênicas.

O neem modula o metabolismo dos hormônios esteroides ao afetar enzimas que catalisam a síntese e a interconversão de estrogênios e androgênios. A aromatase (citocromo P450 19A1 ou CYP19A1) é a enzima que catalisa a conversão de androgênios, particularmente testosterona e androstenediona, em seus respectivos estrogênios, estradiol e estrona, por meio de reações de aromatização que envolvem três etapas de hidroxilação, seguidas pela remoção do grupo metil angular C19 e aromatização do anel A do esteroide. A aromatase é expressa em múltiplos tecidos, incluindo os ovários em mulheres na pré-menopausa, onde é uma fonte primária de estrogênios circulantes; o tecido adiposo, que se torna uma fonte primária de estrogênios em mulheres na pós-menopausa; a placenta durante a gravidez; o cérebro, onde a síntese local de estrogênio desempenha um papel na função neuronal; e muitos outros tecidos onde os estrogênios atuam localmente. Os limonoides do neem, particularmente o nimbolide, a gedunina e a azadiractina, podem inibir a atividade da aromatase in vitro, conforme medido utilizando microssomas placentários humanos ou células que expressam aromatase recombinante. O mecanismo de inibição parece ser competitivo, sugerindo que os limonoides competem com os substratos androgênicos pela ligação ao sítio ativo da enzima. Estudos de modelagem molecular e de acoplamento molecular identificaram que os limonoides podem se encaixar no sítio de ligação do substrato da aromatase por meio de interações hidrofóbicas e ligações de hidrogênio com resíduos de aminoácidos no sítio ativo. A inibição da aromatase pelo neem reduz a conversão de androgênios em estrogênios, o que pode influenciar o equilíbrio hormonal, particularmente em contextos onde a síntese excessiva de estrogênio via aromatização periférica contribui para níveis elevados de estrogênio. Além disso, os compostos do neem podem modular a atividade da 17-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (17β-HSD), uma família de enzimas que catalisam a interconversão entre estrogênios mais e menos potentes e entre androgênios mais e menos potentes. A isoforma 17β-HSD tipo 1 catalisa a redução da estrona (E1) a estradiol (E2), um estrogênio mais potente, utilizando NADPH como cofator, enquanto a isoforma 17β-HSD tipo 2 catalisa a oxidação reversa do estradiol a estrona, utilizando NAD+ como cofator, regulando os níveis locais de estrogênios ativos nos tecidos. Os compostos do neem podem modular a atividade dessas isoformas, influenciando o equilíbrio entre estrogênios mais e menos ativos. O neem também pode influenciar o metabolismo subsequente dos estrogênios por meio de efeitos nas enzimas do citocromo P450, particularmente CYP1A1, CYP1B1 e CYP3A4, que catalisam a hidroxilação dos estrogênios em diferentes posições, gerando metabólitos com diferentes atividades biológicas: a hidroxilação na posição 2 gera 2-hidroxiestrogênios que têm fraca atividade estrogênica ou antiestrogênica e são metabolizados rapidamente, enquanto a hidroxilação na posição 16 gera 16-alfa-hidroxiestrogênios que têm atividade estrogênica aumentada e uma meia-vida prolongada, e o metabolismo preferencial em direção à via de 2-hidroxilação em vez da 16-hidroxilação pode influenciar a exposição dos tecidos aos estrogênios ativos.

Indução de memória imunológica treinada por meio de modificações epigenéticas em células mieloides

O neem induz memória imunológica treinada, uma forma de memória imunológica em células da imunidade inata. Após a exposição a estímulos específicos, células como monócitos e macrófagos exibem respostas aumentadas a encontros subsequentes, que podem ser os mesmos estímulos ou estímulos completamente diferentes. Essa memória imunológica persiste por semanas ou meses. Esse fenômeno ocorre por meio de alterações epigenéticas e metabólicas nas células imunes. Os polissacarídeos do neem, particularmente os beta-glucanos e arabinogalactanos, podem induzir o treinamento imunológico interagindo com receptores de reconhecimento de padrões na superfície de monócitos e macrófagos. Especificamente, eles interagem com o receptor Dectin-1, um receptor de lectina do tipo C que reconhece beta-glucanos por meio de seu domínio de reconhecimento de carboidratos e sinaliza através de um domínio citoplasmático contendo um motivo de ativação baseado em tirosina de imunorreceptor (ITAM). Eles também interagem com receptores Toll-like, particularmente TLR-2 e TLR-4, que reconhecem múltiplos padrões moleculares associados a patógenos. A ativação desses receptores inicia cascatas de sinalização que incluem a via Syk (tirosina quinase do baço) a jusante da Dectina-1, a via MyD88 (resposta primária de diferenciação mieloide 88) a jusante dos TLRs, a ativação de NF-κB e fatores reguladores de interferon, e a ativação de MAPK. Essas vias de sinalização resultam em alterações epigenéticas em células mieloides, particularmente modificações de histonas em regiões promotoras e intensificadoras de genes imunológicos. Alterações epigenéticas específicas incluem o aumento da trimetilação da histona H3 na lisina-4 (H3K4me3), uma marca de cromatina ativa encontrada nos promotores de genes transcritos ativamente; o aumento da monometilação de H3K4 (H3K4me1), uma marca de intensificador; e o aumento da acetilação de histonas, particularmente H3K27ac, que também marca intensificadores ativos. Essas modificações são catalisadas por enzimas modificadoras de histonas, incluindo histona metiltransferases e histona acetiltransferases, que são recrutadas para loci genéticos específicos. Como resultado, genes envolvidos em respostas imunes, incluindo genes de citocinas pró-inflamatórias como TNF-alfa, IL-6 e IL-1beta, encontram-se em uma configuração de cromatina mais aberta ou preparada, onde podem ser rapidamente ativados quando a célula encontra um estímulo subsequente. Além disso, o treinamento imunológico envolve alterações metabólicas em células mieloides, com uma mudança do metabolismo oxidativo para a glicólise aeróbica (efeito Warburg), mesmo na presença de oxigênio, e com o acúmulo de intermediários do ciclo de Krebs, particularmente fumarato e succinato, que inibem enzimas desmetilases dependentes de alfa-cetoglutarato, incluindo histona desmetilases e DNA desmetilases. Isso resulta na manutenção de marcas de metilação que estabilizam o estado epigenético da cromatina. Essas alterações metabólicas também geram acetil-CoA, que é um substrato para histona acetiltransferases. Estudos utilizando monócitos humanos isolados do sangue periférico e tratados in vitro com polissacarídeos de neem, seguidos de lavagem e um período de repouso de vários dias, demonstraram que, quando as células são reestimuladas com LPS ou outros estímulos imunológicos, elas produzem quantidades aumentadas de citocinas, conforme medido por ELISA, apresentam maior expressão de genes imunológicos, conforme medido por RT-PCR, e apresentam aumento nas modificações de histonas em loci de genes imunológicos, conforme medido por ChIP (imunoprecipitação da cromatina) utilizando anticorpos específicos para marcas de histonas. Essa memória imunológica treinada pode proporcionar maior proteção contra infecções subsequentes por meio de respostas imunes inatas mais robustas e rápidas.