NSI-189 10 mg ► 100 cápsulas

Apoyo a neurogénesis hipocampal y mejora de capacidad cognitiva

Este protocolo está diseñado para personas que buscan apoyar el nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo, favorecer la formación de memorias, y contribuir al mantenimiento de la función cognitiva mediante estimulación de procesos neurogénicos que naturalmente declinan con la edad y el estrés.

• Dosificación en fase de adaptación (días 1-5): Iniciar con 10 mg (1 cápsula) una vez al día, preferiblemente por la mañana con el desayuno. Esta fase permite que el organismo se adapte gradualmente a la introducción del compuesto y establece tolerancia individual sin introducir cambios abruptos en señalización neuronal. La dosis baja inicial permite evaluación de respuesta individual y minimiza posibilidad de efectos adversos relacionados con introducción súbita.

• Dosificación de mantenimiento (a partir del día 6): Incrementar a 20-30 mg diarios divididos en dos tomas. El protocolo estándar es 10 mg (1 cápsula) por la mañana con desayuno y 10-20 mg (1-2 cápsulas) a mediodía con almuerzo, para total de 20-30 mg diarios. Esta dosificación proporciona provisión sostenida del compuesto durante horas de vigilia cuando actividad neuronal y procesos de plasticidad son más activos, y se aproxima a dosis que han sido investigadas en estudios clínicos humanos.

• Dosificación avanzada (después de 4-8 semanas de uso continuado): Para personas que buscan maximizar efectos neurogénicos y que han tolerado apropiadamente dosis de mantenimiento, la dosis puede incrementarse gradualmente hasta 40 mg diarios divididos en dos tomas de 20 mg (2 cápsulas por toma), una por la mañana con desayuno y otra a mediodía con almuerzo. Este rango de dosificación superior debe implementarse solo después de establecer tolerancia adecuada con dosis menores y debe ser considerado para uso en contexto de objetivos específicos de optimización cognitiva.

• Frecuencia de administración: Se ha observado que la administración de NSI-189 con alimentos podría favorecer la absorción y podría reducir cualquier potencial de malestar gastrointestinal. La administración matutina se alinea con períodos de mayor actividad cognitiva y podría sincronizarse con ritmos circadianos naturales de neurogénesis que muestran variación diurna. La segunda dosis a mediodía proporciona niveles sostenidos durante tarde cuando consolidación de memorias de experiencias matutinas está ocurriendo. Es recomendable evitar administración nocturna tardía dado que algunos usuarios han reportado efectos sobre sueño cuando NSI-189 es tomado cerca de hora de acostarse, aunque esta respuesta es variable entre individuos.

• Duración del ciclo: Los efectos neurogénicos de NSI-189 son acumulativos y progresivos, con estudios sugiriendo que cambios estructurales en hipocampo como aumento de volumen se desarrollan durante semanas a meses de uso continuado. Este protocolo puede seguirse de forma continua durante 12-16 semanas para permitir expresión completa de efectos sobre neurogénesis, arborización dendrítica, y formación sináptica. Después de este período inicial, puede implementarse un descanso de 2-4 semanas que permite evaluación de función cognitiva basal sin suplementación y que previene potencial desarrollo de tolerancia o desensibilización de vías de señalización. Después del descanso, el protocolo puede retomarse comenzando con dosis de mantenimiento sin necesidad de repetir fase de adaptación completa si tolerancia previa fue buena. Muchas personas optan por ciclos repetidos de 12-16 semanas de uso seguidos por 2-4 semanas de descanso durante año o más, dado que apoyo a neurogénesis puede ser beneficioso de manera continua.

• Consideraciones especiales: La efectividad de este protocolo para apoyo a neurogénesis se maximiza cuando se combina con factores de estilo de vida que también promueven neurogénesis y salud cerebral incluyendo ejercicio aeróbico regular que es uno de estímulos más potentes de neurogénesis hipocampal mediante aumento de BDNF, estimulación cognitiva mediante aprendizaje de habilidades nuevas, lectura, y resolución de problemas, sueño de calidad adecuada de 7-9 horas que es crítico para consolidación de memorias y para procesos de reparación neuronal, dieta rica en ácidos grasos omega-3 particularmente DHA que es componente estructural de membranas neuronales, y manejo de estrés crónico mediante técnicas de reducción de estrés dado que cortisol elevado inhibe neurogénesis. La suplementación con precursores de NAD+ como NMN que apoya metabolismo energético mitocondrial, o con cofactores para función cerebral como vitaminas B puede ser complementaria con NSI-189.

Promoción de plasticidad sináptica y optimización de aprendizaje

Este protocolo está orientado a personas que buscan mejorar la capacidad de su cerebro para formar nuevas conexiones sinápticas, para fortalecer sinapsis existentes mediante potenciación a largo plazo, y para facilitar adquisición de nuevas habilidades y conocimientos mediante optimización de mecanismos de plasticidad.

• Dosificación en fase de adaptación (días 1-5): Comenzar con 10 mg (1 cápsula) una vez al día por la mañana con desayuno. Esta introducción gradual permite que sistemas de señalización sináptica se ajusten a la presencia del compuesto sin causar cambios abruptos en balance excitación-inhibición que podrían resultar en efectos adversos.

• Dosificación de mantenimiento (a partir del día 6): Incrementar a 20 mg diarios divididos en dos tomas de 10 mg (1 cápsula por toma), una por la mañana antes o con desayuno y otra a mediodía antes o con almuerzo. Esta dosificación proporciona modulación sostenida de receptores de glutamato y de señalización neurotrófica durante períodos de aprendizaje y práctica activos, apoyando inducción de potenciación a largo plazo que es proceso dependiente de actividad.

• Dosificación intensiva (para períodos de aprendizaje demandante): Durante períodos específicos de aprendizaje intensivo como durante adquisición de habilidad compleja nueva, preparación para exámenes, o entrenamiento cognitivo estructurado, la dosis puede incrementarse temporalmente a 30-40 mg diarios divididos en dos o tres tomas. El protocolo sugerido es 10-20 mg (1-2 cápsulas) por la mañana, 10 mg (1 cápsula) a mediodía, y 10 mg (1 cápsula) a media tarde aproximadamente 4-5 horas antes de acostarse. Esta dosificación más elevada debe limitarse a períodos de 4-8 semanas durante fase de aprendizaje intensivo, seguido por retorno a dosis de mantenimiento.

• Frecuencia de administración: Para objetivos de plasticidad sináptica y aprendizaje, el timing de administración en relación con períodos de práctica o estudio puede ser relevante. Algunos usuarios prefieren tomar dosis matutina 30-60 minutos antes de sesiones de aprendizaje o práctica para asegurar que niveles del compuesto están elevados durante período de codificación de nuevas memorias. La administración con pequeña cantidad de alimento puede favorecer absorción mientras minimiza malestar gastrointestinal. Para aprendizaje de habilidades motoras, administración antes de sesiones de práctica física puede ser óptima. Para aprendizaje académico o cognitivo, distribución de dosis antes de períodos principales de estudio podría favorecer consolidación.

• Duración del ciclo: Este protocolo puede seguirse durante duración de período de aprendizaje intensivo, típicamente 8-16 semanas, que corresponde a duración típica de semestre académico o de fase de adquisición de habilidad compleja. Después de período de aprendizaje, puede implementarse período de mantenimiento con dosis reducida de 10-20 mg diarios durante 4-8 semanas para apoyar consolidación continua de memorias adquiridas, seguido por descanso de 2-4 semanas. El ciclo puede repetirse cuando nuevo período de aprendizaje intensivo se anticipa. Para apoyo continuo a plasticidad sináptica fuera de períodos de aprendizaje específico, uso de dosis de mantenimiento de 20 mg diarios en ciclos de 12 semanas uso, 2-4 semanas descanso puede ser apropiado.

• Consideraciones especiales: La plasticidad sináptica es proceso dependiente de actividad, significando que NSI-189 proporciona substrato molecular para plasticidad pero formación de conexiones específicas requiere actividad neuronal apropiada mediante práctica, estudio, o experiencia. La efectividad es maximizada mediante práctica distribuida más que práctica masiva, con sesiones de aprendizaje espaciadas en tiempo permitiendo consolidación entre sesiones. El sueño es crítico para consolidación de memorias con sueño de ondas lentas siendo importante para memorias declarativas y sueño REM siendo importante para memorias procedimentales, haciendo que sueño de calidad sea complemento esencial. Técnicas de aprendizaje efectivas como recuperación activa mediante pruebas de práctica, elaboración que conecta información nueva con conocimiento existente, y intercalado que mezcla práctica de habilidades relacionadas pueden potenciar efectos. La suplementación con colina que es precursor de acetilcolina, o con magnesio que modula receptores NMDA, puede ser sinérgica.

Apoyo a regulación emocional y resiliencia al estrés

Este protocolo está diseñado para personas que buscan apoyar la capacidad del hipocampo de regular apropiadamente el eje de estrés, promover equilibrio emocional, y contribuir a resiliencia mediante restauración estructural del hipocampo que puede estar comprometido por estrés crónico.

• Dosificación en fase de adaptación (días 1-5): Iniciar con 10 mg (1 cápsula) una vez al día por la mañana con desayuno. Esta dosis baja inicial permite que sistemas neuroendocrinos se ajusten gradualmente a modulación por NSI-189 sin causar cambios súbitos en retroalimentación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.

• Dosificación de mantenimiento (a partir del día 6): Incrementar a 20-30 mg diarios. El protocolo recomendado es 10 mg (1 cápsula) por la mañana con desayuno y 10-20 mg (1-2 cápsulas) a mediodía con almuerzo. Esta dosificación proporciona apoyo continuo a función hipocampal durante día cuando respuestas al estrés son más frecuentemente elicitadas y cuando regulación emocional es más demandada.

• Dosificación para períodos de estrés elevado: Durante períodos de estrés particularmente intenso como durante transiciones de vida significativas, períodos de alta demanda laboral, o circunstancias personales desafiantes, la dosis puede incrementarse temporalmente a 30-40 mg diarios divididos en dos tomas de 15-20 mg (2 cápsulas por toma) durante 8-12 semanas, seguido por retorno gradual a dosis de mantenimiento. Es importante notar que NSI-189 no es intervención aguda para estrés sino que apoya procesos estructurales y funcionales que se desarrollan durante semanas, haciendo que sea más apropiado para apoyo durante períodos prolongados de estrés más que para manejo de estrés agudo.

• Frecuencia de administración: La administración matutina con desayuno proporciona apoyo durante día cuando cortisol está naturalmente más elevado siguiendo ritmo circadiano con pico cortical matutino, y cuando interacciones sociales y situaciones potencialmente estresantes son más probables. La segunda dosis a mediodía mantiene niveles durante tarde. Algunos usuarios que experimentan dificultad para dormirse cuando NSI-189 es tomado tarde en día pueden beneficiarse de tomar segunda dosis no más tarde de media tarde. La administración con alimentos que contienen grasas saludables podría favorecer absorción del compuesto lipofílico.

• Duración del ciclo: Los efectos sobre regulación emocional y resiliencia al estrés típicamente emergen gradualmente durante primeras 4-8 semanas de uso a medida que cambios estructurales en hipocampo se desarrollan. Este protocolo puede seguirse durante 16-24 semanas para permitir restauración completa de estructura y función hipocampal que pueden haber sido comprometidas por estrés crónico previo. Después de este período, puede implementarse descanso de 3-4 semanas durante el cual técnicas de manejo de estrés aprendidas y cambios estructurales logrados pueden mantenerse. El protocolo puede retomarse con dosis de mantenimiento si estrés continúa o si se anticipan períodos estresantes. Para personas con historia de estrés crónico prolongado, ciclos más largos de 6-9 meses de uso con descansos de 4-6 semanas pueden ser apropiados dado que reversión completa de cambios estructurales inducidos por estrés puede requerir tiempo prolongado.

• Consideraciones especiales: El NSI-189 proporciona apoyo neurobiológico a regulación de estrés pero es más efectivo cuando se combina con estrategias activas de manejo de estrés incluyendo técnicas de reducción de estrés basadas en mindfulness que han mostrado capacidad de modular actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, ejercicio regular que reduce cortisol basal y mejora respuestas al estrés, técnicas de respiración y relajación que activan sistema nervioso parasimpático, terapia cognitivo-conductual o terapias relacionadas que proporcionan herramientas para modificar patrones de pensamiento y comportamiento relacionados con estrés, optimización de sueño que es crítico para regulación emocional con privación de sueño exacerbando reactividad al estrés, y construcción de soporte social que es buffer poderoso contra estrés. La suplementación con adaptógenos como ashwagandha que modula cortisol, o con magnesio que tiene efectos calmantes sobre sistema nervioso, puede ser complementaria. Es importante que personas experimentando niveles severos de estrés o que están en crisis busquen apoyo profesional apropiado, con NSI-189 siendo complemento a intervenciones comprehensivas más que sustituto.

Optimización de memoria espacial y función de navegación

Este protocolo está orientado a personas que buscan apoyar la función del hipocampo en procesamiento de información espacial, formación de mapas cognitivos del entorno, y navegación, funciones que son particularmente dependientes de integridad del hipocampo y de neurogénesis en giro dentado.

• Dosificación en fase de adaptación (días 1-5): Comenzar con 10 mg (1 cápsula) una vez al día por la mañana con desayuno. Esta introducción gradual permite que circuitos hipocampales involucrados en procesamiento espacial se ajusten a modulación por NSI-189.

• Dosificación de mantenimiento (a partir del día 6): Incrementar a 20-30 mg diarios divididos en dos tomas. El protocolo estándar es 10 mg (1 cápsula) por la mañana y 10-20 mg (1-2 cápsulas) a mediodía. Esta dosificación apoya función de células de lugar en hipocampo que codifican posiciones específicas en entorno y que son críticas para navegación espacial.

• Dosificación durante entrenamiento espacial intensivo: Para personas involucradas en actividades que requieren navegación espacial compleja como pilotos, conductores profesionales, o atletas en deportes de orientación, o durante períodos de aprendizaje de entornos nuevos complejos, la dosis puede incrementarse a 30-40 mg diarios durante período de entrenamiento intensivo de 8-12 semanas. La distribución sugerida es dos tomas de 15-20 mg (2 cápsulas por toma) espaciadas durante día.

• Frecuencia de administración: Para objetivos relacionados con memoria espacial y navegación, puede ser beneficioso tomar dosis matutina antes de períodos de exploración o práctica de navegación para asegurar que apoyo neurobiológico está presente durante codificación de información espacial. La administración con desayuno proporciona base para día de actividad. Estudios han mostrado que exploración activa de entornos nuevos estimula neurogénesis hipocampal, sugiriendo sinergia potencial entre NSI-189 y experiencia activa de navegación espacial.

• Duración del ciclo: Este protocolo puede seguirse durante 12-16 semanas para permitir que neurogénesis y remodelación dendrítica en hipocampo mejoren representaciones espaciales. Para personas que aprenden geografía nueva compleja como durante reubicación a ciudad nueva, período de uso puede coincidir con fase de aprendizaje inicial de entorno durante primeros 3-4 meses, seguido por descanso de 2-4 semanas una vez que familiaridad con entorno está establecida. El ciclo puede repetirse si nueva reubicación o nuevo entorno complejo requiere ser aprendido. Para apoyo continuo a función espacial particularmente en personas mayores donde función espacial puede declinar, uso en ciclos de 12 semanas uso, 2-3 semanas descanso puede ser apropiado.

• Consideraciones especiales: La memoria espacial y navegación son habilidades que mejoran con práctica activa. La efectividad del NSI-189 es maximizada cuando se combina con exploración activa de entornos, práctica de navegación sin depender exclusivamente de GPS que puede reducir dependencia en representaciones espaciales hipocampales endógenas, ejercicios de memoria espacial como recordar rutas o localización de objetos, y actividades que requieren razonamiento espacial como rompecabezas espaciales o videojuegos de navegación. El ejercicio aeróbico particularmente en entornos nuevos o complejos puede ser doblemente beneficioso estimulando neurogénesis mientras proporcionando experiencia espacial. La realidad virtual puede proporcionar entornos controlados para entrenamiento de navegación espacial. Es notable que función espacial hipocampal muestra variación individual sustancial con algunas personas siendo naturalmente mejores navegadores espaciales, y que entrenamiento puede mejorar función incluso en personas que inicialmente tienen dificultad con tareas espaciales.

Apoyo a separación de patrones y formación de memorias distintivas

Este protocolo está diseñado para personas que buscan mejorar la capacidad del giro dentado de realizar separación de patrones, que es proceso de hacer experiencias similares más distintas en sus representaciones neurales, apoyando formación de memorias detalladas y reduciendo interferencia entre memorias similares.

• Dosificación en fase de adaptación (días 1-5): Iniciar con 10 mg (1 cápsula) una vez al día por la mañana con desayuno. Esta dosis inicial permite que población de neuronas granulares en giro dentado, incluyendo neuronas maduras y neuronas inmaduras de neurogénesis adulta, se ajuste a modulación por NSI-189.

• Dosificación de mantenimiento (a partir del día 6): Incrementar a 20-30 mg diarios divididos en dos tomas de 10-15 mg cada una, tomadas con desayuno y almuerzo. Esta dosificación apoya tanto supervivencia de neuronas granulares recién nacidas que son particularmente importantes para separación de patrones dado que tienen mayor excitabilidad y pueden ser reclutadas preferencialmente en representaciones de experiencias similares pero distintas, como función óptima de neuronas maduras.

• Dosificación avanzada (para demandas elevadas de discriminación): Para personas involucradas en actividades que requieren discriminación fina entre estímulos similares como catadores profesionales que deben distinguir entre vinos o cafés sutilmente diferentes, músicos que deben discriminar entre tonos cercanos, o cualquier profesión que requiere memoria detallada de individuos o objetos similares, la dosis puede incrementarse a 30-40 mg diarios durante períodos de entrenamiento o práctica intensiva, divididos en dos tomas de 15-20 mg.

• Frecuencia de administración: La administración matutina y de mediodía proporciona apoyo durante períodos de codificación de memorias durante día. Para tareas que requieren separación de patrones como aprendizaje de rostros nuevos que son similares entre sí o discriminación entre estímulos sutilmente diferentes, tomar dosis 30-60 minutos antes de períodos de práctica o exposición podría optimizar disponibilidad del compuesto durante codificación. La administración con alimentos puede favorecer absorción consistente.

• Duración del ciclo: Los efectos sobre separación de patrones dependen particularmente de integración de neuronas recién nacidas en circuitos del giro dentado, proceso que toma varias semanas. Este protocolo puede seguirse durante 12-20 semanas para permitir que cohorte de neuronas nuevas nazca, madure, y se integre funcionalmente. Después de este período, descanso de 2-4 semanas puede implementarse, seguido por retorno a protocolo si mantenimiento continuo de función óptima de separación de patrones es deseado. Para personas cuyo trabajo depende críticamente de discriminación fina, ciclos más largos de 16-24 semanas pueden ser apropiados con descansos más breves de 2 semanas.

• Consideraciones especiales: La separación de patrones es mejorada mediante práctica deliberada de discriminación entre estímulos similares. La efectividad del NSI-189 puede ser maximizada mediante entrenamiento de discriminación perceptual, práctica de recordar detalles específicos que distinguen experiencias similares, y técnicas de codificación elaborativa que enfatizan características distintivas. Tareas de memoria espacial que requieren discriminar entre localizaciones cercanas o entre configuraciones espaciales similares son particularmente dependientes de separación de patrones hipocampal. El estrés agudo puede mejorar consolidación de memorias pero estrés crónico compromete separación de patrones, haciendo que manejo de estrés sea importante. El sueño adecuado es crítico dado que consolidación de memorias durante sueño puede depender de separación de patrones apropiada durante codificación inicial. La novedad y variación en experiencias puede promover neurogénesis que subyace a separación de patrones, sugiriendo que exposición a entornos y experiencias nuevas puede ser sinérgica con efectos de NSI-189.

¿Sabías que el NSI-189 es uno de los pocos compuestos investigados que ha mostrado capacidad de estimular neurogénesis en el hipocampo adulto, promoviendo el crecimiento de nuevas neuronas en una región cerebral que tradicionalmente se consideraba incapaz de regenerarse después del desarrollo?

El hipocampo es una estructura cerebral con forma de caballito de mar localizada en el lóbulo temporal medial que juega roles críticos en formación de memorias declarativas, navegación espacial, y regulación de respuestas emocionales. Durante décadas, el dogma neurocientífico sostenía que el cerebro adulto era incapaz de generar neuronas nuevas, con todas las neuronas siendo establecidas durante desarrollo prenatal y postnatal temprano. Sin embargo, descubrimientos revolucionarios en años recientes han demostrado que neurogénesis adulta, que es el nacimiento de neuronas nuevas, continúa ocurriendo en regiones específicas del cerebro adulto, siendo el giro dentado del hipocampo uno de los sitios más activos. El NSI-189 ha sido investigado específicamente por su capacidad de estimular esta neurogénesis hipocampal, promoviendo proliferación de células progenitoras neurales que residen en zona subgranular del giro dentado, favoreciendo su diferenciación hacia neuronas maduras funcionales, y apoyando su integración en circuitos neuronales existentes mediante formación de conexiones sinápticas apropiadas. Estudios preclínicos usando técnicas de marcaje de células en división y análisis histológico han mostrado que tratamiento con NSI-189 aumenta el número de células nuevas nacientes en hipocampo que expresan marcadores neuronales, sugiriendo promoción de neurogénesis. Esta capacidad de estimular crecimiento de neuronas nuevas en cerebro adulto es extraordinariamente rara entre compuestos farmacológicos, con la mayoría de intervenciones existentes enfocándose en protección de neuronas existentes más que en generación de neuronas nuevas, haciendo que el mecanismo propuesto de NSI-189 sea único y fascinante desde perspectiva neurocientífica.

¿Sabías que el NSI-189 ha sido investigado por su capacidad de aumentar el volumen del hipocampo, no solo mediante neurogénesis sino también mediante promoción de arborización dendrítica y formación de nuevas sinapsis que expanden la conectividad de redes neuronales?

Más allá de simplemente aumentar el número de neuronas, el NSI-189 ha sido estudiado por efectos sobre arquitectura estructural del hipocampo que incluyen promoción de crecimiento dendrítico donde las dendritas que son extensiones ramificadas de neuronas que reciben señales sinápticas de otras neuronas pueden extenderse y ramificarse más extensamente, aumentando área de superficie disponible para formación de sinapsis. El compuesto también ha sido investigado por efectos sobre espinogénesis que es formación de espinas dendríticas que son pequeñas protuberancias en dendritas donde la mayoría de sinapsis excitatorias son formadas, con más espinas significando mayor capacidad para comunicación neuronal. Estudios de neuroimagen estructural usando resonancia magnética han investigado si tratamiento con NSI-189 resulta en cambios mensurables en volumen hipocampal en humanos, con algunos estudios reportando aumentos en volumen del hipocampo después de tratamiento prolongado, aunque interpretación de estos hallazgos requiere consideración cuidadosa de múltiples factores metodológicos. Los mecanismos moleculares mediante los cuales NSI-189 podría promover estos cambios estructurales incluyen modulación de factores neurotróficos que son proteínas que apoyan crecimiento, supervivencia, y diferenciación neuronal, modulación de vías de señalización intracelular que regulan crecimiento de citoesqueleto neuronal necesario para extensión de neuritas, y posiblemente efectos sobre regulación de genes que controlan expresión de proteínas estructurales sinápticas. El resultado potencial es expansión de capacidad computacional del hipocampo mediante aumento en número de elementos de procesamiento (neuronas) y en conectividad entre ellos (sinapsis), lo cual podría teóricamente traducirse en mejora de funciones que dependen de hipocampo incluyendo formación de memorias y procesamiento de información espacial.

¿Sabías que el NSI-189 ha mostrado en investigaciones la capacidad de modular los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una proteína crítica que actúa como fertilizante molecular para neuronas apoyando su crecimiento, supervivencia y plasticidad sináptica?

El BDNF es miembro de familia de neurotrofinas que son proteínas secretadas que se unen a receptores específicos en neuronas promoviendo múltiples efectos que son críticos para función cerebral saludable. El BDNF se une a receptor TrkB que es receptor tirosina quinasa que cuando es activado por unión de BDNF, inicia cascadas de señalización intracelular que promueven supervivencia neuronal mediante activación de vías anti-apoptóticas, promueven crecimiento de neuritas y formación de sinapsis mediante modulación de citoesqueleto, facilitan plasticidad sináptica que es base celular de aprendizaje y memoria mediante efectos sobre eficiencia de transmisión sináptica, y apoyan neurogénesis adulta mediante efectos sobre proliferación y diferenciación de células progenitoras neurales. Los niveles de BDNF en cerebro pueden ser influenciados por múltiples factores incluyendo ejercicio físico que aumenta BDNF particularmente en hipocampo, estrés crónico que reduce BDNF, y ciertos compuestos farmacológicos. El NSI-189 ha sido investigado por su capacidad de aumentar expresión de BDNF en hipocampo, con estudios preclínicos mostrando upregulation de ARN mensajero de BDNF y de proteína BDNF después de tratamiento. Este aumento en BDNF podría ser mecanismo mediante el cual NSI-189 promueve neurogénesis y mejora estructural hipocampal, dado que BDNF es necesario para supervivencia y diferenciación apropiada de neuronas recién nacidas. La modulación de niveles de BDNF por NSI-189 podría también contribuir a efectos sobre plasticidad sináptica y función cognitiva, dado que BDNF es crítico para potenciación a largo plazo (LTP) que es forma de plasticidad sináptica donde eficiencia de transmisión sináptica es aumentada de manera duradera, siendo LTP considerado mecanismo celular subyacente a formación de memorias.

¿Sabías que el NSI-189 fue diseñado específicamente mediante técnicas de química medicinal para cruzar la barrera hematoencefálica de manera eficiente, permitiendo que alcance concentraciones apropiadas en tejido cerebral para ejercer sus efectos neurogénicos propuestos?

La barrera hematoencefálica es interfaz altamente selectiva compuesta de células endoteliales cerebrales que están unidas por uniones estrechas creando barrera física, junto con astrocitos y pericitos que proporcionan soporte estructural y regulatorio. Esta barrera protege cerebro de patógenos, toxinas, y fluctuaciones en composición de sangre, pero también representa desafío significativo para desarrollo de compuestos que necesitan actuar en sistema nervioso central dado que mayoría de moléculas no pueden atravesar esta barrera. Para que compuesto pueda cruzar barrera hematoencefálica, debe cumplir ciertos criterios fisicoquímicos incluyendo peso molecular relativamente bajo típicamente menor a 400-500 daltons, lipofilia apropiada medida por coeficiente de partición que permite que molécula se disuelva en bicapa lipídica de membranas pero no sea tan lipofílica que se una inespecíficamente a proteínas plasmáticas, y número limitado de grupos donadores y aceptores de puentes de hidrógeno según regla de Lipinski. El NSI-189 fue diseñado con estas propiedades en mente, siendo molécula pequeña con peso molecular de aproximadamente 366 daltons, con balance apropiado entre lipofilia e hidrofilia, permitiendo que atraviese barrera hematoencefálica mediante difusión pasiva. Estudios farmacocinéticos han confirmado que después de administración oral, NSI-189 alcanza concentraciones mensurables en cerebro con relación cerebro-plasma indicando penetración apropiada. Esta capacidad de alcanzar sitio de acción en sistema nervioso central es crítica para efectos neurogénicos propuestos, distinguiendo NSI-189 de compuestos que podrían tener actividad in vitro pero que no pueden acceder a cerebro in vivo.

¿Sabías que el mecanismo de acción exacto del NSI-189 aún no está completamente caracterizado, pero investigaciones sugieren que podría modular múltiples vías de señalización intracelular incluyendo las vías de ERK, AKT y mTOR que son críticas para crecimiento y supervivencia neuronal?

A pesar de efectos observados de NSI-189 sobre neurogénesis y volumen hipocampal, los blancos moleculares precisos y mecanismos de señalización mediante los cuales el compuesto ejerce estos efectos continúan siendo área activa de investigación. Estudios mecanísticos han investigado múltiples vías de señalización intracelular que son conocidas por regular crecimiento neuronal, supervivencia, y diferenciación. La vía de ERK (quinasa regulada por señales extracelulares) es componente de vía de señalización de MAP quinasas que transducen señales desde receptores de superficie celular hacia núcleo, regulando transcripción de genes involucrados en proliferación, diferenciación, y supervivencia celular, con activación de ERK siendo necesaria para neurogénesis y para plasticidad sináptica. La vía de AKT (también conocida como proteína quinasa B) es quinasa serina-treonina que es activada downstream de receptor de insulina y de receptores de factores de crecimiento, promoviendo supervivencia celular mediante fosforilación de proteínas pro-apoptóticas inhibiéndolas, promoviendo síntesis de proteínas, y regulando metabolismo de glucosa. La vía de mTOR (blanco de rapamicina en mamíferos) es quinasa que funciona como sensor central de disponibilidad de nutrientes y de factores de crecimiento, regulando síntesis de proteínas, crecimiento celular, y autofagia. Estudios in vitro han mostrado que tratamiento con NSI-189 puede resultar en fosforilación aumentada de ERK, AKT, y componentes de vía de mTOR en neuronas cultivadas, sugiriendo activación de estas vías. Sin embargo, el receptor o blanco molecular upstream que NSI-189 se une directamente permanece sin identificar definitivamente, con posibilidades incluyendo unión directa a receptor aún no identificado, modulación de canales iónicos, o efectos sobre señalización intracelular mediante mecanismos que no involucran unión a receptor tradicional.

¿Sabías que el NSI-189 ha sido estudiado en ensayos clínicos de fase I y fase II en humanos, demostrando perfil de seguridad aceptable y tolerabilidad razonable en las dosis investigadas, con eventos adversos siendo generalmente leves a moderados?

El desarrollo clínico de NSI-189 ha incluido múltiples ensayos en humanos que han evaluado seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, y eficacia preliminar del compuesto. Los estudios de fase I que son primeros estudios en humanos enfocados principalmente en seguridad y farmacocinética han incluido administración de NSI-189 a voluntarios sanos en dosis escaladas para caracterizar absorción, distribución, metabolismo, y excreción del compuesto, así como para identificar cualquier toxicidad limitante de dosis. Estos estudios establecieron que NSI-189 puede ser administrado oralmente con absorción apropiada resultando en exposición sistémica, que metabolismo ocurre principalmente en hígado mediante enzimas del citocromo P450, y que eliminación ocurre mediante excreción renal y biliar. Los estudios de fase II que evalúan eficacia preliminar en poblaciones con condiciones específicas han administrado NSI-189 durante periodos de varias semanas, caracterizando efectos sobre medidas de neuroimagen incluyendo volumen hipocampal, sobre baterías neuropsicológicas evaluando función cognitiva y otros parámetros, y continuando monitoreo de seguridad. Los eventos adversos reportados en estos estudios han incluido principalmente síntomas gastrointestinales leves como náusea, dolor de cabeza que típicamente es leve y transitorio, insomnio en algunos participantes particularmente con dosificación nocturna, y ocasionalmente efectos sobre sueño o energía. Discontinuaciones debido a eventos adversos han sido relativamente infrecuentes, sugiriendo que tolerabilidad general es aceptable. Es importante notar que estos estudios clínicos han sido realizados bajo supervisión médica estricta con monitoreo cuidadoso, y que uso fuera de contexto de investigación clínica debe considerar limitaciones en comprensión completa de perfil de seguridad a largo plazo.

¿Sabías que el NSI-189 podría modular plasticidad sináptica en hipocampo mediante efectos sobre receptores NMDA y AMPA que son receptores de glutamato críticos para potenciación a largo plazo, el mecanismo celular subyacente a formación de memorias?

La plasticidad sináptica se refiere a capacidad de sinapsis de fortalecerse o debilitarse en respuesta a actividad neuronal, siendo fundamental para aprendizaje y memoria. La potenciación a largo plazo (LTP) es forma de plasticidad sináptica donde estimulación de alta frecuencia de vía neuronal resulta en fortalecimiento duradero de transmisión sináptica, y la depresión a largo plazo (LTD) es forma opuesta donde estimulación de baja frecuencia resulta en debilitamiento de transmisión. Los receptores de glutamato particularmente receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y receptores AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionato) son críticos para LTP en hipocampo. Los receptores NMDA funcionan como detectores de coincidencia que solo permiten flujo de calcio cuando dos condiciones son satisfechas simultáneamente: glutamato está unido al receptor y membrana postsináptica está despolarizada suficientemente para remover bloqueo de magnesio del canal, esta entrada de calcio desencadena cascadas de señalización que fortalecen sinapsis. Los receptores AMPA median mayoría de transmisión sináptica excitadora rápida, y su inserción en membrana postsináptica durante LTP es mecanismo clave de fortalecimiento sináptico. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre expresión y función de estos receptores, con algunos estudios sugiriendo que tratamiento puede aumentar expresión de subunidades de receptores NMDA y AMPA en hipocampo, y puede modular tráfico de receptores hacia membrana sináptica. Estos efectos sobre receptores de glutamato podrían contribuir a mejora de plasticidad sináptica y podrían ser mecanismo mediante el cual NSI-189 podría apoyar procesos de aprendizaje y memoria que dependen críticamente de LTP hipocampal.

¿Sabías que el NSI-189 ha mostrado en estudios preclínicos la capacidad de promover no solo neurogénesis en el giro dentado del hipocampo, sino también supervivencia a largo plazo de estas neuronas recién nacidas, apoyando su maduración e integración funcional en circuitos existentes?

La neurogénesis adulta es proceso de múltiples etapas que incluye proliferación de células progenitoras neurales en zona subgranular del giro dentado, diferenciación de estas células hacia linaje neuronal, migración de células inmaduras hacia capa granular, maduración mediante desarrollo de morfología neuronal apropiada con extensión de axones y dendritas, formación de sinapsis con neuronas preexistentes tanto recibiendo inputs como proyectando outputs, e integración funcional en circuitos neuronales existentes participando en procesamiento de información. Un desafío crítico en neurogénesis adulta es que mientras muchas células nuevas nacen continuamente, gran proporción de estas células muere dentro de primeras semanas después de nacimiento mediante apoptosis si no reciben señales apropiadas de supervivencia. Se estima que solo fracción de células recién nacidas sobrevive para convertirse en neuronas maduras funcionales. Los factores que determinan si neurona recién nacida sobrevive incluyen actividad neuronal con neuronas recién nacidas que son activadas teniendo mayor probabilidad de supervivencia, disponibilidad de factores neurotróficos particularmente BDNF que proporciona señales de supervivencia, e integración apropiada en circuitos donde formación de conexiones sinápticas es crítica para supervivencia. El NSI-189 ha sido investigado no solo por efectos sobre proliferación inicial de células progenitoras, sino también por efectos sobre supervivencia de neuronas recién nacidas durante periodo crítico cuando muchas normalmente morirían. Estudios usando marcaje de células en división con análogos de nucleótidos que son incorporados durante replicación de ADN seguido por análisis en puntos de tiempo posteriores han mostrado que tratamiento con NSI-189 aumenta no solo número de células marcadas inicialmente, sino también número de células marcadas que sobreviven semanas después, sugiriendo promoción de supervivencia celular además de proliferación.

¿Sabías que el NSI-189 podría modular neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica en hipocampo, influyendo en el balance entre excitación e inhibición que es crítico para función apropiada de redes neuronales y para prevención de hiperexcitabilidad?

El hipocampo contiene neuronas excitatorias glutamatérgicas que constituyen aproximadamente 90% de neuronas y que utilizan glutamato como neurotransmisor promoviendo activación de neuronas postsinápticas, e interneuronas inhibitorias GABAérgicas que constituyen aproximadamente 10% de neuronas y que utilizan GABA como neurotransmisor inhibiendo neuronas postsinápticas. El balance entre excitación mediada por glutamato e inhibición mediada por GABA es crítico para función cerebral apropiada, con desequilibrio hacia excitación excesiva pudiendo resultar en hiperexcitabilidad y potencialmente actividad convulsiva, mientras desequilibrio hacia inhibición excesiva puede comprometer procesamiento de información y plasticidad. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre este balance excitación-inhibición mediante múltiples mecanismos. Estudios electrofisiológicos que registran actividad eléctrica de neuronas han investigado efectos de NSI-189 sobre transmisión sináptica excitadora mediada por receptores de glutamato y sobre transmisión sináptica inhibidora mediada por receptores GABA. Algunos estudios han sugerido que NSI-189 puede modular liberación de neurotransmisores desde terminales presinápticas, puede afectar sensibilidad de receptores postsinápticos, o puede modular excitabilidad intrínseca de neuronas mediante efectos sobre canales iónicos que determinan propiedades de disparo neuronal. Adicionalmente, dado que neurogénesis adulta agrega neuronas excitatorias nuevas al giro dentado, existe pregunta sobre cómo estas neuronas nuevas afectan balance excitación-inhibición, con algunas evidencias sugiriendo que neuronas recién nacidas inicialmente son más excitables que neuronas maduras pero que posteriormente son integradas en circuitos inhibitorios apropiados. Los efectos de NSI-189 sobre modulación de neurotransmisión podrían contribuir a sus efectos sobre función cognitiva y sobre regulación de estados emocionales que dependen de procesamiento de información apropiado en circuitos hipocampales.

¿Sabías que el NSI-189 ha sido investigado por su capacidad de modular el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), el sistema neuroendocrino que coordina respuestas al estrés mediante secreción de cortisol y que está íntimamente conectado con el hipocampo?

El eje HPA es sistema neuroendocrino que coordina respuestas fisiológicas al estrés, comenzando con liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) desde hipotálamo en respuesta a estresores, CRH estimula liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) desde hipófisis anterior, ACTH viaja por sangre a glándulas adrenales donde estimula síntesis y liberación de glucocorticoides particularmente cortisol en humanos. El cortisol tiene múltiples efectos sistémicos preparando cuerpo para respuesta a estrés incluyendo movilización de glucosa desde almacenes, redistribución de flujo sanguíneo, y supresión de funciones no-esenciales como digestión y reproducción. Críticamente, eje HPA está bajo regulación de retroalimentación negativa donde cortisol circulante inhibe liberación adicional de CRH y ACTH para prevenir activación excesiva. El hipocampo juega rol central en esta retroalimentación negativa dado que contiene alta densidad de receptores de glucocorticoides, con neuronas hipocampales detectando niveles de cortisol y enviando señales inhibitorias hacia hipotálamo y hipófisis para suprimir eje HPA. Durante estrés crónico, exposición prolongada a cortisol elevado puede tener efectos deletéreos sobre hipocampo incluyendo atrofia dendrítica, reducción de neurogénesis, y eventualmente reducción de volumen hipocampal, creando círculo vicioso donde hipocampo dañado es menos efectivo en regular eje HPA resultando en cortisol crónicamente elevado que daña hipocampo adicionalm ente. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre función del eje HPA, con hipótesis siendo que restauración de estructura y función hipocampal mediante promoción de neurogénesis podría mejorar retroalimentación negativa sobre eje HPA, resultando en regulación más apropiada de secreción de cortisol.

¿Sabías que el NSI-189 ha mostrado en investigaciones la capacidad de modular expresión de genes relacionados con plasticidad neuronal, incluyendo genes que codifican proteínas del citoesqueleto, proteínas sinápticas, y factores de transcripción que regulan diferenciación neuronal?

La expresión génica es proceso mediante el cual información codificada en ADN es transcrita a ARN mensajero y traducida a proteínas que ejecutan funciones celulares, con regulación de expresión génica siendo mecanismo fundamental mediante el cual células responden a señales ambientales y modulan su función. En neuronas, expresión de genes específicos es crítica para múltiples aspectos de función neuronal incluyendo desarrollo de morfología neuronal apropiada, formación y mantenimiento de sinapsis, y plasticidad sináptica que subyace a aprendizaje. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre perfiles de expresión génica en hipocampo usando técnicas como microarrays de ADN o secuenciación de ARN que permiten cuantificación de niveles de ARN mensajero de miles de genes simultáneamente. Estos estudios han identificado múltiples genes cuya expresión es modulada por tratamiento con NSI-189. Genes relacionados con citoesqueleto incluyendo aquellos que codifican tubulinas, actinas, y proteínas asociadas a microtúbulos son importantes dado que citoesqueleto es necesario para crecimiento de neuritas durante desarrollo neuronal y para mantenimiento de morfología dendrítica y axonal. Genes relacionados con función sináptica incluyendo aquellos que codifican receptores de neurotransmisores, proteínas de andamiaje postsináptico, y proteínas involucradas en liberación de vesículas sinápticas son críticos para formación y función de sinapsis. Genes que codifican factores de transcripción que son proteínas que se unen a secuencias específicas de ADN regulando transcripción de otros genes son particularmente interesantes dado que pueden amplificar efectos mediante control de expresión de múltiples genes downstream. La modulación de expresión de estos genes por NSI-189 proporciona mecanismos moleculares potenciales mediante los cuales compuesto podría promover neurogénesis, crecimiento dendrítico, y formación sináptica que han sido observados en estudios funcionales y estructurales.

¿Sabías que el NSI-189 podría tener efectos sobre función mitocondrial en neuronas, apoyando producción de energía celular que es crítica para procesos metabólicamente demandantes como neurogénesis, crecimiento dendrítico, y transmisión sináptica?

Las neuronas tienen demandas energéticas extraordinariamente altas dado que mantenimiento de gradientes iónicos a través de membranas mediante bombas ATP-dependientes como Na+/K+-ATPasa consume aproximadamente 50% de ATP neuronal, transmisión sináptica requiere energía para síntesis, empaquetamiento, y liberación de neurotransmisores así como para reciclaje de componentes sinápticos, y procesos de crecimiento incluyendo extensión de neuritas y formación de sinapsis requieren síntesis masiva de membranas y proteínas. Las mitocondrias son organelos que generan mayoría de ATP celular mediante fosforilación oxidativa, con neuronas conteniendo densidad particularmente alta de mitocondrias especialmente en regiones con alta demanda energética como terminales presinápticas y espinas dendríticas. La función mitocondrial puede ser comprometida por múltiples factores incluyendo estrés oxidativo donde especies reactivas de oxígeno dañan componentes mitocondriales, deficiencias en cofactores necesarios para cadena respiratoria, y acumulación de daño a ADN mitocondrial. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre función mitocondrial en neuronas mediante mediciones de parámetros como consumo de oxígeno que refleja actividad de cadena respiratoria, producción de ATP, potencial de membrana mitocondrial que impulsa síntesis de ATP, y generación de especies reactivas de oxígeno. Algunos estudios han sugerido que NSI-189 puede mejorar función mitocondrial mediante mecanismos que podrían incluir aumento en biogénesis mitocondrial que es formación de mitocondrias nuevas, mejora en eficiencia de fosforilación oxidativa, o reducción de estrés oxidativo mitocondrial. La mejora de función mitocondrial podría ser particularmente relevante para apoyo a neurogénesis dado que células en proliferación y células diferenciándose tienen demandas energéticas muy altas, y podría también apoyar mantenimiento de sinapsis y plasticidad sináptica que son procesos metabólicamente costosos.

¿Sabías que el NSI-189 ha sido investigado por su capacidad de modular inflamación en sistema nervioso central mediante efectos sobre microglia, las células inmunes residentes del cerebro que pueden existir en estados pro-inflamatorios o anti-inflamatorios?

La microglia son células de linaje mieloide que residen en sistema nervioso central funcionando como macrófagos cerebrales, constituyendo aproximadamente 10-15% de células en cerebro. En su estado de vigilancia basal, microglia continuamente escanean ambiente cerebral mediante extensión y retracción de procesos celulares, detectando señales de daño, patógenos, o disfunción. Cuando microglia detectan señales de peligro, pueden activarse hacia fenotipo pro-inflamatorio (clásicamente llamado M1) donde secretan citocinas pro-inflamatorias como TNF-alfa, IL-1beta, e IL-6, producen especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, y pueden fagocitar material dañado. Alternativamente, microglia pueden activarse hacia fenotipo anti-inflamatorio o reparador (clásicamente llamado M2) donde secretan citocinas anti-inflamatorias como IL-10 y TGF-beta, producen factores neurotróficos que apoyan supervivencia neuronal, y ayudan en resolución de inflamación y en reparación tisular. Durante envejecimiento o durante estrés crónico, microglia pueden volverse crónicamente activadas en estado pro-inflamatorio, secretando factores inflamatorios que pueden dañar neuronas, inhibir neurogénesis mediante efectos sobre células progenitoras, y comprometer función sináptica. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre activación microglial mediante técnicas como inmunohistoquímica para marcadores de activación microglial, medición de niveles de citocinas en tejido cerebral, y análisis de expresión génica de microglia aisladas. Algunos estudios han sugerido que tratamiento con NSI-189 puede modular polarización de microglia reduciendo marcadores de fenotipo pro-inflamatorio y aumentando marcadores de fenotipo anti-inflamatorio o reparador. Esta modulación de inflamación neuronal podría contribuir a efectos neurogénicos de NSI-189 dado que ambiente inflamatorio inhibe neurogénesis, y podría también apoyar neuroprotección y función cognitiva dado que neuroinflamación crónica compromete función neuronal.

¿Sabías que el NSI-189 podría modular la conectividad funcional entre el hipocampo y otras regiones cerebrales incluyendo corteza prefrontal y amígdala, regiones que juntas forman redes involucradas en procesamiento emocional, memoria, y funciones ejecutivas?

El cerebro funciona como red altamente interconectada más que como colección de regiones independientes, con funciones cognitivas y emocionales complejas emergiendo desde interacciones coordinadas entre múltiples regiones cerebrales. El hipocampo está anatómicamente y funcionalmente conectado con múltiples regiones corticales y subcorticales: conexiones con corteza prefrontal medial particularmente corteza prelímbica y corteza infralímbica están involucradas en consolidación de memorias, en extinción de memorias de miedo, y en regulación de respuestas emocionales. Conexiones con amígdala que es núcleo subcortical crítico para procesamiento de emociones particularmente miedo están involucradas en formación de memorias emocionales y en modulación de consolidación de memoria basada en valencia emocional de experiencias. Conexiones recíprocas entre hipocampo y corteza entorrinal que sirve como puerta de entrada principal entre hipocampo y neocortex son críticas para procesamiento de información espacial y para transferencia de información entre memoria a corto plazo y memoria a largo plazo. La conectividad funcional entre estas regiones puede ser evaluada usando técnicas de neuroimagen funcional como resonancia magnética funcional en estado de reposo que mide correlaciones temporales en actividad entre regiones cerebrales distintas, reflejando comunicación funcional entre ellas. Estudios han investigado si tratamiento con NSI-189 modula patrones de conectividad funcional, con hipótesis siendo que mejora estructural de hipocampo mediante neurogénesis podría traducirse en cambios en cómo hipocampo interactúa con otras regiones cerebrales. Algunos estudios han reportado cambios en conectividad funcional entre hipocampo y corteza prefrontal después de tratamiento con NSI-189, aunque interpretación de estos hallazgos requiere consideración cuidadosa de metodología y de múltiples factores.

¿Sabías que el NSI-189 tiene propiedades farmacocinéticas que incluyen vida media de eliminación relativamente corta requiriendo dosificación múltiple al día para mantener niveles terapéuticos, y que es metabolizado principalmente por enzimas hepáticas del citocromo P450?

La farmacocinética describe cómo cuerpo procesa compuesto farmacológico mediante cuatro procesos principales: absorción donde compuesto entra a circulación sistémica desde sitio de administración, distribución donde compuesto es transportado por sangre y se distribuye entre tejidos, metabolismo donde compuesto es químicamente modificado típicamente en hígado para facilitar eliminación, y excreción donde compuesto y sus metabolitos son eliminados del cuerpo típicamente por riñón en orina o por hígado en bilis. El NSI-189 cuando es administrado oralmente es absorbido desde tracto gastrointestinal con biodisponibilidad oral que es fracción de dosis que alcanza circulación sistémica siendo moderada, reflejando absorción incompleta y metabolismo de primer paso en hígado. Una vez en circulación, NSI-189 se distribuye a múltiples tejidos incluyendo cerebro como se discutió previamente. El metabolismo de NSI-189 ocurre principalmente en hígado mediante enzimas del citocromo P450 particularmente isoformas como CYP3A4 que es una de enzimas más abundantes y que metaboliza gran proporción de fármacos. Este metabolismo genera múltiples metabolitos que son más hidrofílicos que compuesto parental facilitando su excreción renal. La vida media de eliminación de NSI-189 que es tiempo requerido para que concentraciones plasmáticas disminuyan a la mitad es relativamente corta, típicamente en rango de 8-12 horas aproximadamente, significando que compuesto es relativamente rápidamente eliminado de cuerpo. Esta vida media relativamente corta tiene implicaciones para régimen de dosificación, con dosificación dos o tres veces al día siendo típicamente necesaria para mantener concentraciones plasmáticas relativamente constantes durante intervalo de dosificación. Las interacciones farmacológicas potenciales deben considerarse dado que metabolismo por CYP3A4 significa que compuestos que inhiben esta enzima como ciertos antifúngicos o jugo de toronja podrían aumentar concentraciones de NSI-189, mientras compuestos que inducen CYP3A4 como hierba de San Juan podrían disminuir concentraciones.

¿Sabías que el NSI-189 ha sido investigado mediante técnicas de neuroimagen avanzada como espectroscopía de resonancia magnética que puede medir concentraciones de metabolitos cerebrales incluyendo N-acetilaspartato que es marcador de integridad neuronal?

La espectroscopía de resonancia magnética (MRS) es técnica de neuroimagen que permite cuantificación no invasiva de concentraciones de metabolitos específicos en regiones cerebrales definidas. Mientras resonancia magnética estructural convencional proporciona imágenes anatómicas basadas en señal de protones en agua y grasa, MRS puede detectar señales de protones en metabolitos específicos que están presentes en concentraciones mucho menores pero que proporcionan información sobre metabolismo cerebral y química cerebral. Los metabolitos que pueden ser cuantificados mediante MRS incluyen N-acetilaspartato (NAA) que es marcador de densidad y viabilidad neuronal con niveles reducidos de NAA sugiriendo pérdida o disfunción neuronal, creatina que está involucrada en metabolismo energético y que frecuentemente es usada como referencia interna dado que sus niveles son relativamente estables, colina que está involucrada en síntesis de membranas y señalización con niveles aumentados pudiendo indicar aumento en recambio de membranas, mio-inositol que es marcador de células gliales particularmente astrocitos, y glutamato y glutamina que son neurotransmisor excitador principal y su precursor respectivamente. Estudios de NSI-189 han utilizado MRS para investigar si tratamiento resulta en cambios en estos metabolitos cerebrales, particularmente en hipocampo. Algunos estudios han reportado aumentos en niveles de NAA en hipocampo después de tratamiento con NSI-189, lo cual ha sido interpretado como indicador potencial de mejora en integridad neuronal o aumento en densidad neuronal consistente con efectos neurogénicos propuestos. Sin embargo, interpretación de cambios en metabolitos medidos por MRS requiere cautela dado que múltiples factores pueden influenciar niveles de metabolitos y correlaciones entre cambios en metabolitos y cambios en función neuronal no siempre son directas.

¿Sabías que el NSI-189 podría modular la expresión de receptores de neurotrofinas incluyendo el receptor TrkB que es receptor de alta afinidad para BDNF, potencialmente amplificando señalización neurotrófica que apoya supervivencia y crecimiento neuronal?

Las neurotrofinas son familia de factores de crecimiento que incluyen factor de crecimiento nervioso (NGF), BDNF, neurotrofina-3 (NT-3), y neurotrofina-4 (NT-4), que se unen a dos tipos de receptores: receptores Trk (tropomiosina receptor quinasa) que son receptores de alta afinidad específicos para diferentes neurotrofinas con TrkA siendo receptor para NGF, TrkB siendo receptor para BDNF y NT-4, y TrkC siendo receptor para NT-3, y receptor p75NTR que es receptor de baja afinidad que une todas las neurotrofinas. La unión de neurotrofinas a receptores Trk activa cascadas de señalización intracelular incluyendo vías de MAP quinasas, PI3K-AKT, y fosfolipasa C-gamma que promueven supervivencia, crecimiento, y diferenciación neuronal. La expresión de receptores Trk en neuronas determina su capacidad de responder a neurotrofinas, con neuronas expresando niveles altos de TrkB siendo más responsivas a BDNF. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre expresión de receptores de neurotrofinas particularmente TrkB, con hipótesis siendo que aumento en expresión de TrkB podría amplificar señalización de BDNF endógeno creando sinergia donde NSI-189 aumenta tanto niveles de BDNF como expresión de su receptor TrkB. Estudios han utilizado técnicas como Western blot para cuantificar niveles de proteína TrkB, PCR cuantitativa para medir niveles de ARN mensajero de TrkB, e inmunohistoquímica para visualizar expresión de TrkB en diferentes tipos celulares y regiones cerebrales. Algunos estudios han reportado que tratamiento con NSI-189 aumenta expresión de TrkB en hipocampo, lo cual podría potenciar señalización neurotrófica. Adicionalmente, NSI-189 podría modular procesamiento post-traduccional de TrkB incluyendo fosforilación y tráfico del receptor hacia membrana plasmática donde puede interactuar con BDNF extracelular, influyendo en sensibilidad de neuronas a señalización neurotrófica.

¿Sabías que el NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre la arquitectura del sueño incluyendo potenciales efectos sobre sueño REM y sueño de ondas lentas que son etapas críticas para consolidación de memoria y para restauración cerebral?

El sueño no es estado uniforme sino que consiste de múltiples etapas que ciclan durante noche: sueño no-REM que incluye etapas 1 y 2 que son sueño ligero y etapas 3 y 4 que constituyen sueño de ondas lentas (también llamado sueño profundo) caracterizado por ondas delta de alta amplitud en electroencefalograma, y sueño REM (movimiento rápido de ojos) caracterizado por desincronización cortical similar a vigilia, atonía muscular, y actividad onírica intensa. Diferentes etapas de sueño tienen funciones distintas: sueño de ondas lentas es crítico para consolidación de memorias declarativas mediante replay de patrones de actividad neuronal que ocurrieron durante vigilia, particularmente en diálogo entre hipocampo y corteza, para restauración metabólica cerebral incluyendo reposición de glucógeno astrocítico, y para limpieza de metabolitos cerebrales mediante sistema glinfático. Sueño REM es importante para consolidación de memorias procedimentales, para procesamiento emocional, y para integración de experiencias. El hipocampo juega roles críticos en consolidación de memorias durante sueño mediante generación de oscilaciones de alta frecuencia llamadas ondas ripple que ocurren durante sueño de ondas lentas y que están asociadas con replay de secuencias de actividad neuronal que codifican experiencias, con estas ripples coordinando transferencia de información desde hipocampo hacia neocortex para almacenamiento a largo plazo. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre arquitectura de sueño mediante polisomnografía que registra simultáneamente EEG, electromiografía, y movimientos oculares permitiendo clasificación de etapas de sueño. Algunos estudios han reportado que NSI-189 puede modular latencia a sueño que es tiempo requerido para dormirse, puede afectar proporción de tiempo en diferentes etapas de sueño, o puede modular características de EEG durante sueño. Los efectos sobre sueño podrían ser relevantes para funciones cognitivas dado que sueño apropiado es crítico para consolidación de memorias formadas durante vigilia, y cambios en estructura de hipocampo inducidos por NSI-189 podrían influenciar procesamiento de memorias durante sueño.

¿Sabías que el NSI-189 podría tener efectos sobre neurogénesis en regiones cerebrales más allá del hipocampo, incluyendo potencialmente zona subventricular que es otro nicho neurogénico en cerebro adulto que genera neuronas que migran hacia bulbo olfatorio?

Mientras hipocampo, específicamente giro dentado, es sitio más estudiado de neurogénesis adulta en mamíferos, existe otro nicho neurogénico principal en cerebro adulto que es zona subventricular que rodea ventrículos laterales. En esta región, células progenitoras neurales llamadas células tipo B que tienen características de astrocitos generan células de amplificación transitoria tipo C que son progenitores que proliferan rápidamente, y estas células tipo C generan neuroblastos tipo A que migran distancias largas a través de corriente migratoria rostral hacia bulbo olfatorio donde se diferencian en interneuronas granulares y periglomerulares que son integradas en circuitos de procesamiento olfatorio. En humanos, neurogénesis en zona subventricular parece declinar dramáticamente después de infancia, con debate continuo sobre si neurogénesis subventricular significativa persiste en adultos humanos, aunque sí persiste robustamente en muchas otras especies de mamíferos durante vida adulta. Adicionalmente a estos dos nichos neurogénicos principales, existe evidencia controversial sobre neurogénesis en otras regiones cerebrales incluyendo corteza, amígdala, y hipotálamo, con mayoría de evidencia sugiriendo que si neurogénesis ocurre en estas regiones en adultos, es a niveles muy bajos. El NSI-189 ha sido investigado principalmente por efectos sobre neurogénesis hipocampal, pero algunos estudios han explorado si compuesto tiene efectos sobre proliferación celular en zona subventricular o en otras regiones. Los mecanismos mediante los cuales NSI-189 promueve neurogénesis en hipocampo, como modulación de factores neurotróficos o activación de vías de señalización que regulan proliferación y diferenciación, podrían teóricamente operar también en otros nichos neurogénicos, aunque especificidad regional de efectos depende de expresión de blancos moleculares de NSI-189 y de ambiente celular específico de diferentes regiones cerebrales.

¿Sabías que el NSI-189 ha sido investigado en combinación con otras intervenciones incluyendo terapia cognitivo-conductual, ejercicio, o otros compuestos nutracéuticos, explorando si efectos sinérgicos pueden potenciar beneficios sobre función cerebral y bienestar?

El concepto de intervenciones multimodales reconoce que función cerebral compleja y bienestar son influenciados por múltiples factores que interactúan, sugiriendo que combinación de múltiples intervenciones complementarias podría resultar en beneficios superiores comparado con cualquier intervención única. El ejercicio físico particularmente ejercicio aeróbico tiene efectos bien establecidos sobre cerebro incluyendo aumento de neurogénesis hipocampal mediante múltiples mecanismos incluyendo aumento de BDNF, mejora de flujo sanguíneo cerebral, y reducción de inflamación. Terapias psicológicas como terapia cognitivo-conductual pueden modificar patrones de pensamiento y comportamiento, pueden modular actividad en circuitos cerebrales incluyendo corteza prefrontal y amígdala, y pueden indirectamente influenciar estructura cerebral mediante efectos sobre estrés y sobre comportamientos de salud. Intervenciones nutricionales incluyendo suficiencia de nutrientes específicos como ácidos grasos omega-3, vitaminas B, y antioxidantes apoyan función cerebral mediante múltiples mecanismos. Otros compuestos como precursores de NAD+ que mejoran metabolismo energético mitocondrial, o activadores de sirtuinas, podrían tener efectos complementarios con NSI-189. La racionalidad para combinación de NSI-189 con estas intervenciones es que mientras NSI-189 podría promover cambios estructurales en hipocampo mediante neurogénesis, otras intervenciones podrían modular función de circuitos neuronales, podrían proporcionar cofactores metabólicos necesarios, o podrían crear ambiente neuroquímico óptimo para expresión de efectos de NSI-189. Estudios han comenzado a explorar estas combinaciones, aunque evidencia permanece preliminar. Un desafío en estudios de intervenciones combinadas es complejidad de diseño experimental y interpretación, dado que interacciones entre intervenciones pueden ser aditivas donde efectos combinados igualan suma de efectos individuales, sinérgicas donde efectos combinados exceden suma de efectos individuales, o antagonísticas donde una intervención interfiere con otra.

¿Sabías que el NSI-189 podría modular la expresión de genes relacionados con el reloj circadiano en hipocampo, influyendo potencialmente en ritmos circadianos locales que coordinan múltiples aspectos de función hipocampal con ciclo día-noche?

Los ritmos circadianos son oscilaciones de aproximadamente 24 horas en procesos fisiológicos y comportamentales que son generadas por relojes moleculares presentes en prácticamente todas las células. El reloj circadiano maestro está localizado en núcleo supraquiasmático del hipotálamo y es sincronizado por luz ambiental, pero relojes periféricos existen en todos los tejidos incluyendo cerebro donde diferentes regiones cerebrales tienen sus propios ritmos circadianos locales. El mecanismo molecular del reloj circadiano involucra bucles de retroalimentación transcripcional-traduccional donde factores de transcripción CLOCK y BMAL1 activan expresión de genes Period (PER) y Cryptochrome (CRY), y proteínas PER y CRY subsecuentemente inhiben actividad de CLOCK-BMAL1, creando oscilación. El hipocampo exhibe ritmos circadianos en múltiples parámetros incluyendo expresión de genes de reloj, secreción de glucocorticoides que muestran pico durante transición de sueño a vigilia, neurogénesis donde proliferación de células progenitoras muestra variación circadiana, y función cognitiva donde memoria y aprendizaje muestran variaciones dependientes de hora del día. La perturbación de ritmos circadianos mediante desincronización crónica como ocurre en trabajo por turnos o jet lag crónico puede tener efectos adversos sobre función hipocampal incluyendo compromiso de neurogénesis y de función cognitiva. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre expresión de genes de reloj circadiano en hipocampo, con algunos estudios evaluando si tratamiento modula niveles de ARN mensajero o proteínas de componentes de reloj. Los efectos sobre reloj circadiano podrían ser relevantes para función hipocampal dado que coordinación temporal apropiada de procesos celulares con ciclo día-noche puede optimizar función, y podrían también ser relevantes para efectos de NSI-189 sobre sueño y sobre patrones circadianos de estado de ánimo que pueden ser regulados parcialmente por hipocampo.

Estimulación de neurogénesis hipocampal y regeneración neuronal

El NSI-189 ha sido investigado específicamente por su capacidad única de promover el nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo, una región cerebral fundamental para la memoria, el aprendizaje y el procesamiento emocional. A diferencia de la mayoría de los compuestos que se enfocan en proteger las neuronas existentes, el NSI-189 trabaja estimulando las células progenitoras neurales que residen en el giro dentado del hipocampo para que se dividan y se diferencien en neuronas funcionales maduras. Este proceso de neurogénesis adulta, que naturalmente disminuye con la edad y el estrés crónico, puede ser apoyado mediante la suplementación con NSI-189. Las investigaciones han mostrado que el compuesto no solo promueve la proliferación inicial de estas células progenitoras, sino que también favorece la supervivencia a largo plazo de las neuronas recién formadas durante el período crítico en el que muchas de ellas normalmente morirían. Además, el NSI-189 contribuye a la integración funcional de estas nuevas neuronas en los circuitos existentes mediante el apoyo a la formación de conexiones sinápticas apropiadas. Este proceso de regeneración neuronal es especialmente relevante dado que el hipocampo puede experimentar cambios estructurales en respuesta al estrés prolongado y al envejecimiento, y la capacidad de promover el crecimiento de neuronas nuevas representa una aproximación regenerativa más que simplemente protectora. La estimulación de la neurogénesis por el NSI-189 podría traducirse en mejoras potenciales en la capacidad de formar nuevas memorias, en la flexibilidad cognitiva para adaptarse a nuevas situaciones, y en la resiliencia emocional ante desafíos, aunque las respuestas individuales pueden variar considerablemente.

Expansión del volumen hipocampal y mejora de la arquitectura neuronal

Más allá de simplemente aumentar el número de neuronas, el NSI-189 ha sido estudiado por su capacidad de promover cambios estructurales más amplios en el hipocampo que incluyen la expansión del volumen total de esta región cerebral. Estudios de neuroimagen han investigado si el tratamiento con NSI-189 resulta en incrementos mensurables en el volumen hipocampal, con algunos estudios reportando cambios detectables después de varias semanas de uso continuado. Esta expansión volumétrica no se debe únicamente al aumento en el número de neuronas, sino también a la promoción de arborización dendrítica, que es el proceso mediante el cual las dendritas de las neuronas se extienden y se ramifican más profusamente, creando una red más densa y compleja. Las dendritas son las estructuras que reciben señales de otras neuronas, por lo que una mayor ramificación dendrítica significa una mayor capacidad para establecer conexiones sinápticas y procesar información. El NSI-189 también favorece la formación de espinas dendríticas, que son pequeñas protuberancias donde se forman la mayoría de las sinapsis excitatorias, aumentando así la conectividad neural. Adicionalmente, el compuesto puede apoyar el engrosamiento de axones y la mielinización apropiada, procesos que mejoran la velocidad y eficiencia de transmisión de señales entre neuronas. Estos cambios estructurales representan una expansión real de la capacidad computacional del hipocampo, permitiendo potencialmente un procesamiento más robusto de memorias, una mejor codificación de experiencias espaciales, y una mayor capacidad para distinguir entre experiencias similares, una función conocida como separación de patrones que es crítica para la memoria episódica detallada.

Aumento de factores neurotróficos que nutren y protegen las neuronas

El NSI-189 ha sido investigado por su capacidad de aumentar los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una proteína que actúa como un fertilizante molecular para las neuronas, apoyando su crecimiento, supervivencia y función óptima. El BDNF es crítico para múltiples procesos en el cerebro: promueve la supervivencia de neuronas existentes activando vías que previenen la muerte celular programada, estimula el crecimiento de nuevas conexiones entre neuronas facilitando la formación de sinapsis, apoya la plasticidad sináptica que es la capacidad de las sinapsis de fortalecerse o debilitarse en respuesta a la actividad y que subyace al aprendizaje y la memoria, y es necesario para la diferenciación y maduración de las neuronas recién nacidas durante la neurogénesis. Los niveles de BDNF en el cerebro pueden disminuir en respuesta al estrés crónico, al envejecimiento, y a la inactividad física, comprometiendo la salud neuronal. La capacidad del NSI-189 de aumentar la expresión de BDNF, particularmente en el hipocampo donde sus efectos son más pronunciados, proporciona un mecanismo mediante el cual el compuesto puede ejercer efectos neuroprotectores y promotores de plasticidad. Este aumento en BDNF no solo beneficia a las neuronas recién formadas a través de la neurogénesis estimulada por NSI-189, sino que también apoya a las neuronas existentes, creando un ambiente neuroquímico más favorable para la función cerebral óptima. El BDNF también está involucrado en la regulación del estado de ánimo y de las respuestas al estrés, con niveles apropiados contribuyendo al bienestar emocional, lo que sugiere que los efectos del NSI-189 sobre BDNF podrían tener beneficios que se extienden más allá de la cognición hacia el equilibrio emocional.

Mejora de la plasticidad sináptica y optimización del aprendizaje

La plasticidad sináptica, que es la capacidad de las conexiones entre neuronas de modificarse en respuesta a la experiencia, es el mecanismo celular fundamental que subyace al aprendizaje, la memoria y la adaptación del cerebro a nuevas circunstancias. El NSI-189 ha sido investigado por su capacidad de mejorar esta plasticidad sináptica, particularmente en el hipocampo donde la potenciación a largo plazo (LTP), una forma específica de fortalecimiento sináptico duradero, es crítica para la formación de nuevas memorias. El compuesto puede modular la función de receptores de glutamato, específicamente los receptores NMDA y AMPA, que son esenciales para la inducción y expresión de LTP. Los receptores NMDA funcionan como detectores de coincidencia que solo permiten el flujo de calcio cuando dos condiciones se cumplen simultáneamente: el glutamato está unido al receptor y la membrana postsináptica está suficientemente despolarizada. Esta entrada de calcio desencadena cascadas de señalización que fortalecen la sinapsis. El NSI-189 puede aumentar la expresión de subunidades de estos receptores y puede facilitar su tráfico hacia las sinapsis, optimizando así los mecanismos de plasticidad. Además, al promover el crecimiento de espinas dendríticas donde se forman las sinapsis, y al aumentar la arborización dendrítica que proporciona más sitios potenciales para la formación de sinapsis, el NSI-189 expande la capacidad física del cerebro para formar nuevas conexiones. Esta mejora en la plasticidad sináptica podría traducirse en una mayor facilidad para adquirir nuevas habilidades, para retener información importante, para adaptarse a ambientes cambiantes, y para mantener la flexibilidad cognitiva que permite cambiar entre diferentes tareas o perspectivas mentales.

Apoyo a la función cognitiva y capacidades de memoria

Dado los múltiples mecanismos mediante los cuales el NSI-189 influye en la estructura y función del hipocampo, el compuesto ha sido investigado por su potencial para apoyar diversos aspectos de la función cognitiva. El hipocampo es particularmente importante para la formación de memorias declarativas, que incluyen tanto memorias episódicas de eventos personales específicos como memorias semánticas de hechos y conceptos. El NSI-189, al promover la neurogénesis hipocampal, puede apoyar la codificación de nuevas memorias, el proceso mediante el cual las experiencias son transformadas en trazas de memoria estables. La separación de patrones, una función especializada del giro dentado del hipocampo donde ocurre la neurogénesis, permite distinguir entre experiencias similares pero distintas, y el aumento en neuronas nuevas promovido por NSI-189 podría mejorar esta capacidad de hacer distinciones finas en las memorias. El hipocampo también está involucrado en la memoria espacial y la navegación, permitiendo la formación de mapas cognitivos del entorno, con células especializadas llamadas células de lugar que codifican ubicaciones específicas. El apoyo estructural al hipocampo mediante NSI-189 podría contribuir a la función óptima de estos sistemas de navegación espacial. Adicionalmente, aunque la consolidación de memorias a largo plazo eventualmente involucra transferencia de información desde el hipocampo hacia la corteza cerebral para almacenamiento permanente, el hipocampo permanece involucrado en la recuperación de memorias autobiográficas detalladas, y la mejora de la función hipocampal podría facilitar el acceso a estas memorias. Estudios en humanos han explorado efectos del NSI-189 sobre baterías neuropsicológicas que evalúan diferentes dominios cognitivos, incluyendo memoria verbal, memoria visual, atención, y funciones ejecutivas, aunque los resultados deben interpretarse considerando la complejidad de los procesos cognitivos y la variabilidad individual en las respuestas.

Modulación del equilibrio emocional y resiliencia al estrés

El hipocampo no solo es crucial para la cognición, sino que también juega roles importantes en la regulación emocional y en las respuestas al estrés. Esta región cerebral está densamente poblada con receptores para cortisol, la principal hormona del estrés, y funciona como parte del sistema de retroalimentación negativa que regula el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), el sistema que coordina las respuestas fisiológicas al estrés. En condiciones normales, el hipocampo detecta niveles elevados de cortisol y envía señales inhibitorias para suprimir la producción adicional de hormonas del estrés. Sin embargo, el estrés crónico puede tener efectos deletéreos sobre el hipocampo, incluyendo la inhibición de la neurogénesis, la atrofia de dendritas, y eventualmente la reducción del volumen hipocampal, creando un círculo vicioso donde el hipocampo dañado es menos efectivo en regular el eje HPA, resultando en cortisol crónicamente elevado que continúa dañando el hipocampo. El NSI-189, al promover la neurogénesis hipocampal y al apoyar la restauración estructural del hipocampo, podría contribuir a romper este círculo vicioso, mejorando potencialmente la capacidad del hipocampo de regular apropiadamente las respuestas al estrés. Investigaciones han explorado si la restauración de la estructura hipocampal mediante NSI-189 se traduce en mejoras en la regulación del estado de ánimo y en la resiliencia ante situaciones estresantes. El hipocampo también está conectado con la amígdala, una región crucial para el procesamiento de emociones particularmente el miedo, y con la corteza prefrontal que está involucrada en la regulación cognitiva de las emociones. La mejora de la función hipocampal podría optimizar estas interacciones, contribuyendo a un procesamiento emocional más equilibrado y adaptativo.

Optimización de la conectividad funcional entre regiones cerebrales

El cerebro funciona como una red altamente integrada donde diferentes regiones se comunican constantemente para coordinar procesos cognitivos y emocionales complejos. El NSI-189 ha sido investigado por su capacidad de influir en los patrones de conectividad funcional entre el hipocampo y otras regiones cerebrales clave. La conectividad entre el hipocampo y la corteza prefrontal medial es particularmente importante para procesos como la consolidación de memorias, donde información almacenada temporalmente en el hipocampo es gradualmente transferida a la corteza para almacenamiento a largo plazo, y para la regulación cognitiva de las emociones donde la corteza prefrontal puede modular respuestas emocionales mediante su influencia sobre el hipocampo y la amígdala. El NSI-189, al mejorar la estructura y función del hipocampo, podría optimizar estas interacciones, facilitando una comunicación más eficiente entre regiones. Las conexiones entre el hipocampo y la corteza entorrinal, que sirve como puerta de entrada principal entre el hipocampo y el resto de la corteza cerebral, son críticas para el flujo bidireccional de información, y el apoyo estructural al hipocampo podría mejorar la eficiencia de esta comunicación. Estudios usando resonancia magnética funcional en estado de reposo, que mide las correlaciones temporales en la actividad entre diferentes regiones cerebrales, han explorado si el tratamiento con NSI-189 modifica estos patrones de conectividad. La optimización de la conectividad funcional podría traducirse en una mejor integración de información de diferentes sistemas cerebrales, mejorando potencialmente la capacidad de realizar tareas cognitivas complejas que requieren la coordinación de múltiples procesos mentales, como la toma de decisiones que requiere integrar memorias de experiencias pasadas, evaluación emocional del contexto actual, y planificación de acciones futuras.

Apoyo a la función mitocondrial y metabolismo energético neuronal

Las neuronas tienen demandas energéticas extraordinariamente altas debido a los procesos constantes de mantener gradientes iónicos a través de sus membranas, de transmitir señales eléctricas, y de sintetizar y transportar proteínas y otros componentes celulares. El NSI-189 ha sido investigado por su capacidad de apoyar la función mitocondrial en neuronas, las mitocondrias siendo los organelos responsables de generar la mayor parte del ATP, la moneda energética celular. La mejora de la función mitocondrial es particularmente importante para procesos metabólicamente demandantes como la neurogénesis, donde las células en división y diferenciación requieren grandes cantidades de energía, el crecimiento dendrítico que requiere síntesis extensiva de membranas y proteínas del citoesqueleto, y la transmisión sináptica que consume energía continuamente. El NSI-189 puede promover la biogénesis mitocondrial, que es la formación de mitocondrias nuevas, aumentando la capacidad energética de las neuronas. También puede mejorar la eficiencia de la fosforilación oxidativa, el proceso mediante el cual las mitocondrias generan ATP, asegurando que las neuronas puedan satisfacer sus demandas energéticas sin comprometer otras funciones. La función mitocondrial apropiada también es importante para el manejo del calcio intracelular, con las mitocondrias sirviendo como buffers de calcio que ayudan a regular las concentraciones de este importante ion de señalización. Adicionalmente, la salud mitocondrial está relacionada con la producción de especies reactivas de oxígeno, con mitocondrias disfuncionales produciendo cantidades excesivas de estos compuestos potencialmente dañinos. Al apoyar la función mitocondrial, el NSI-189 podría contribuir a mantener el balance redox apropiado en neuronas, reduciendo el estrés oxidativo que puede dañar componentes celulares.

Modulación de la neuroinflamación y promoción de ambiente neuroprotector

La neuroinflamación, que es la activación de respuestas inflamatorias en el sistema nervioso central, puede tener efectos significativos sobre la función cerebral y sobre procesos como la neurogénesis. Las células microgliales, que son las células inmunes residentes del cerebro, pueden existir en diferentes estados de activación: en su estado de vigilancia basal, las microglias escanean continuamente el ambiente cerebral detectando signos de daño o disfunción, pero cuando detectan señales de peligro, pueden activarse hacia un estado proinflamatorio donde secretan citocinas inflamatorias como TNF-alfa, IL-1beta, e IL-6, producen especies reactivas, y pueden fagocitar material dañado. Mientras esta respuesta inflamatoria es útil para eliminar patógenos y promover reparación en respuesta a lesiones agudas, la activación microglial crónica con producción sostenida de factores proinflamatorios puede ser perjudicial, inhibiendo la neurogénesis, dañando neuronas, y comprometiendo la función sináptica. El NSI-189 ha sido investigado por su capacidad de modular la polarización de las microglias, favoreciendo potencialmente un fenotipo más antiinflamatorio o reparador donde las microglias secretan citocinas antiinflamatorias como IL-10 y factores neurotróficos que apoyan la salud neuronal. Esta modulación de la neuroinflamación podría crear un ambiente más favorable para la neurogénesis estimulada por NSI-189, permitiendo que las neuronas recién nacidas sobrevivan y maduren apropiadamente. También podría proteger a las neuronas existentes del daño inflamatorio crónico. La reducción de la neuroinflamación podría contribuir a los efectos beneficiosos del NSI-189 sobre la función cognitiva y el bienestar emocional, dado que la inflamación cerebral crónica está asociada con diversos aspectos del deterioro cognitivo y con alteraciones en el estado de ánimo.

Apoyo a la expresión génica relacionada con plasticidad y crecimiento neuronal

El NSI-189 ha sido investigado por sus efectos sobre los patrones de expresión génica en el hipocampo, modulando la transcripción de genes que codifican proteínas importantes para la estructura y función neuronal. La expresión génica es el proceso fundamental mediante el cual la información codificada en el ADN es convertida en las proteínas que ejecutan prácticamente todas las funciones celulares. El NSI-189 puede influir en la expresión de genes relacionados con el citoesqueleto, incluyendo aquellos que codifican tubulinas y actinas que son las proteínas estructurales que forman los microtúbulos y filamentos de actina necesarios para el crecimiento de axones y dendritas, para el transporte intracelular de componentes, y para el mantenimiento de la forma neuronal. También puede modular genes que codifican proteínas sinápticas, incluyendo receptores de neurotransmisores, proteínas de andamiaje postsináptico que organizan receptores en la densidad postsináptica, y proteínas involucradas en la liberación de vesículas sinápticas, todas críticas para la función sináptica. Los genes que codifican factores de transcripción, que son proteínas que regulan la expresión de otros genes, son particularmente interesantes dado que su modulación puede tener efectos en cascada sobre múltiples genes downstream. El NSI-189 también puede influir en genes relacionados con metabolismo energético, con respuesta al estrés oxidativo, y con señalización celular. Esta modulación amplia de la expresión génica proporciona mecanismos moleculares mediante los cuales el NSI-189 puede orquestar cambios coordinados en múltiples aspectos de la función neuronal, apoyando no solo procesos individuales como el crecimiento dendrítico, sino programas celulares completos como la diferenciación neuronal durante la neurogénesis o la respuesta adaptativa al estrés.

Potenciación de señalización neurotrófica mediante aumento de receptores TrkB

Más allá de aumentar los niveles de BDNF, el NSI-189 ha sido investigado por su capacidad de aumentar la expresión del receptor TrkB, que es el receptor de alta afinidad para BDNF. Esta potenciación dual, aumentando tanto el ligando (BDNF) como su receptor (TrkB), podría crear una amplificación sinérgica de la señalización neurotrófica. Cuando BDNF se une a TrkB, desencadena la activación del receptor que entonces inicia múltiples cascadas de señalización intracelular, incluyendo las vías de MAP quinasas que promueven crecimiento y diferenciación, la vía de PI3K-AKT que promueve supervivencia celular, y la vía de fosfolipasa C-gamma que modula la función sináptica. Al aumentar la expresión de TrkB en neuronas del hipocampo, el NSI-189 podría hacer que estas neuronas sean más sensibles y responsivas al BDNF disponible, ya sea el BDNF endógeno producido por el cerebro mismo o el BDNF aumentado por el propio NSI-189. Esta mayor sensibilidad a la señalización neurotrófica podría traducirse en efectos más pronunciados sobre supervivencia neuronal, crecimiento de neuritas, formación de sinapsis, y plasticidad sináptica. El receptor TrkB no solo responde a BDNF sino también a neurotrofina-4, proporcionando puntos de convergencia para múltiples señales neurotróficas. La modulación de la expresión de TrkB también podría influir en el tráfico del receptor hacia la membrana plasmática donde puede interactuar con neurotrofinas extracelulares, y podría afectar la localización del receptor en diferentes compartimentos celulares como el soma, las dendritas, o las terminales axónicas, cada uno con diferentes implicaciones funcionales.

El jardín secreto del cerebro donde las neuronas pueden nacer de nuevo

Imagina que tu cerebro es como una ciudad inmensa y compleja, con billones de habitantes microscópicos llamados neuronas que se comunican constantemente entre sí mediante señales eléctricas y químicas. Durante mucho tiempo, los científicos pensaron que esta ciudad cerebral era como una ciudad antigua donde todos los edificios ya estaban construidos desde el nacimiento y ninguna construcción nueva era posible durante la vida adulta. Pero luego hicieron un descubrimiento sorprendente: existe un jardín secreto en esta ciudad, escondido en una región con forma de caballito de mar llamada hipocampo, donde nuevas neuronas pueden nacer incluso en cerebros adultos. Este jardín especial se llama giro dentado, y es como un vivero donde células madre neurales, que son células bebé que aún no han decidido qué quieren ser cuando crezcan, viven esperando las señales correctas para dividirse y convertirse en neuronas completamente funcionales. Este proceso de nacimiento de neuronas nuevas se llama neurogénesis adulta, y es absolutamente fascinante porque significa que tu cerebro tiene una capacidad regenerativa que nadie imaginaba. Sin embargo, este jardín secreto no siempre está floreciendo vigorosamente. Cuando experimentas estrés crónico, es como si una helada cayera sobre el jardín haciendo que menos flores de neuronas nuevas puedan crecer. Cuando envejeces, es como si el suelo del jardín se volviera menos fértil, y cada año nacen menos neuronas nuevas. Aquí es donde entra el NSI-189, que es como un jardinero molecular especializado que llega a este jardín secreto con herramientas específicas diseñadas para estimular el crecimiento. A diferencia de otros compuestos que solo protegen las plantas existentes del daño, el NSI-189 realmente hace que las semillas germinen y que nuevas plantas crezcan.

El arquitecto molecular que rediseña el paisaje neuronal

Pero el NSI-189 no es solo un jardinero que planta semillas, es también un arquitecto que rediseña toda la estructura del paisaje neuronal. Piensa en cada neurona como un árbol con raíces y ramas. Las raíces representan el axón, que es el cable largo que lleva señales eléctricas desde el cuerpo de la neurona hacia otras neuronas, y las ramas representan las dendritas, que son las estructuras ramificadas que reciben señales desde otras neuronas. Ahora imagina que cada punto donde una rama de un árbol toca la rama de otro árbol es un sitio de comunicación llamado sinapsis, donde los árboles pueden pasarse mensajes químicos. Cuantas más ramas tiene cada árbol, y cuanto más densamente ramificadas están esas ramas, más puntos de contacto y comunicación son posibles. El NSI-189 actúa como un arquitecto que no solo planta árboles nuevos mediante neurogénesis, sino que también estimula a los árboles existentes y a los árboles recién plantados para que extiendan sus ramas mucho más profusamente. Este proceso de ramificación dendrítica es como si cada neurona decidiera convertirse en un árbol más frondoso y complejo, con ramas que se extienden en más direcciones y que se subdividen en ramas más pequeñas creando una red tridimensional intrincada. Pero hay más: en cada rama dendrítica crecen pequeñas protuberancias llamadas espinas dendríticas, que son como pequeños bulbos donde se forman la mayoría de las sinapsis excitatorias. El NSI-189 también promueve la formación de estas espinas dendríticas, como si estuviera agregando más frutos a cada rama del árbol. El resultado de toda esta remodelación arquitectónica es que el hipocampo, este jardín especial en tu cerebro, literalmente se expande en volumen, no solo porque hay más árboles neuronales nuevos, sino porque cada árbol se ha vuelto más grande, más ramificado, y más conectado con sus vecinos.

El fertilizante molecular que nutre el crecimiento cerebral

Ahora, para que todo este crecimiento y remodelación ocurra, las neuronas necesitan nutrición molecular, algo que las alimente y las apoye durante su crecimiento. Aquí es donde entra en juego una proteína extraordinaria llamada BDNF, que son las siglas en inglés de factor neurotrófico derivado del cerebro, pero es mejor pensar en ella como el fertilizante molecular más importante para las neuronas. El BDNF es como un mensajero químico que viaja entre neuronas llevando un mensaje que dice "crece, prospera, forma nuevas conexiones, y no te rindas". Cuando una molécula de BDNF se encuentra con una neurona que tiene receptores especiales llamados TrkB en su superficie, es como si una llave entrara en una cerradura, abriendo una puerta que desencadena toda una cascada de eventos dentro de la neurona. Esta cascada es como una reacción en cadena donde una señal activa a la siguiente, que activa a la siguiente, resultando en cambios profundos en el comportamiento de la neurona: proteínas que protegen a la neurona de morir son activadas, el ADN en el núcleo comienza a leer genes que codifican proteínas necesarias para crecimiento, el citoesqueleto que es como el esqueleto interno de la neurona se reorganiza permitiendo que las neuritas crezcan, y nuevas proteínas sinápticas son sintetizadas y transportadas hacia las sinapsis. Lo fascinante del NSI-189 es que tiene un efecto doble sobre este sistema: primero, aumenta la cantidad de BDNF que las neuronas producen y secretan, como si estuviera aumentando la producción de fertilizante en la fábrica local del cerebro. Segundo, aumenta el número de receptores TrkB en la superficie de las neuronas, como si estuviera instalando más cerraduras que pueden responder al fertilizante BDNF. Esta estrategia dual es brillante porque está amplificando la señal en ambos extremos: hay más mensajero (BDNF) y más receptores para recibir el mensaje (TrkB), resultando en una señalización neurotrófica potenciada que nutre vigorosamente el crecimiento neuronal.

Las centrales de energía que impulsan la construcción neuronal

Todo este proceso de construir neuronas nuevas, de extender dendritas ramificadas, y de formar sinapsis es extraordinariamente costoso en términos de energía. Piensa en las mitocondrias como pequeñas centrales eléctricas dentro de cada neurona, generalmente hay cientos o miles de ellas distribuidas por toda la célula, especialmente concentradas en lugares donde la demanda de energía es más alta como en las terminales sinápticas donde los neurotransmisores deben ser constantemente sintetizados y liberados. Estas centrales mitochondriales toman el combustible que obtienes de tu comida, particularmente glucosa y oxígeno, y los procesan mediante una serie de reacciones químicas elegantes llamadas fosforilación oxidativa, generando moléculas de ATP que son como baterías moleculares cargadas que pueden ser usadas para impulsar prácticamente todo lo que la neurona necesita hacer. Mantener los gradientes de iones de sodio y potasio a través de la membrana neuronal que son necesarios para generar señales eléctricas consume aproximadamente la mitad de toda la energía que una neurona usa, transportar proteínas y otros materiales desde el cuerpo celular hacia las terminales axónicas distantes consume energía, sintetizar neurotransmisores consume energía, y ciertamente construir estructuras celulares nuevas durante el crecimiento neuronal consume cantidades masivas de energía. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre función mitocondrial, y parece que puede mejorar qué tan eficientemente estas centrales eléctricas generan ATP. Es como si el NSI-189 fuera un ingeniero que optimiza las centrales eléctricas haciéndolas funcionar más suavemente y producir más electricidad con el mismo combustible. Puede promover biogénesis mitocondrial, que es el proceso de construir centrales eléctricas nuevas, aumentando la capacidad energética total de la neurona. Puede también reducir la producción de especies reactivas de oxígeno que son como chispas peligrosas que saltan desde las centrales eléctricas y que pueden dañar componentes celulares si se producen en exceso. Al mejorar la función mitocondrial, el NSI-189 asegura que las neuronas tienen la energía necesaria para mantener todos los procesos de crecimiento y remodelación que está estimulando.

Los guardias de seguridad que mantienen la paz en el vecindario neuronal

En la ciudad del cerebro, no todo son neuronas. Hay otro tipo de habitantes llamados microglias, que son como los guardias de seguridad o la policía del cerebro. Estas células están constantemente patrullando, extendiendo y retrayendo sus brazos para escanear el ambiente local buscando signos de problemas como neuronas dañadas, proteínas mal plegadas, o invasores como bacterias o virus. Cuando las microglias detectan un problema, pueden activarse hacia un estado de alerta alta donde comienzan a secretar moléculas de señalización inflamatorias como citocinas, que son como sirenas de alarma que alertan a otras células sobre el problema, y pueden también fagocitar o "comerse" desechos y material dañado limpiando el vecindario. En situaciones agudas como una infección o una lesión, esta respuesta inflamatoria de las microglias es absolutamente necesaria y beneficiosa, ayudando a eliminar la amenaza y a iniciar procesos de reparación. El problema surge cuando las microglias se quedan atascadas en este estado inflamatorio de alta alerta de manera crónica, como guardias de seguridad que están constantemente nerviosos y viendo amenazas donde no las hay, activando las sirenas continuamente. Esta neuroinflamación crónica es como vivir en un vecindario donde las sirenas suenan todo el tiempo, creando un ambiente estresante que no es propicio para el crecimiento. Las citocinas proinflamatorias que las microglias activadas secretan pueden inhibir la neurogénesis, haciendo que menos neuronas nuevas nazcan en nuestro jardín secreto del giro dentado. Pueden también dañar neuronas existentes y comprometer las conexiones sinápticas. El NSI-189 parece poder modular el comportamiento de las microglias, como si fuera un mediador diplomático que convence a los guardias de seguridad hiperactivos de que se calmen un poco y adopten un enfoque más equilibrado. Puede favorecer lo que los científicos llaman polarización hacia un fenotipo antiinflamatorio o reparador, donde las microglias reducen su producción de citocinas inflamatorias y en su lugar secretan factores que apoyan la salud neuronal y la reparación de tejidos. Esta modulación de la inflamación crea un ambiente mucho más favorable para la neurogénesis que el NSI-189 está tratando de promover.

Los interruptores genéticos que orquestan la sinfonía del crecimiento

Dentro del núcleo de cada neurona, enrollado cuidadosamente como una biblioteca inmensa, está el ADN que contiene las instrucciones para fabricar todas las proteínas que la célula necesita. Pero el ADN no es simplemente leído de principio a fin continuamente; más bien, diferentes genes son activados o desactivados en momentos específicos dependiendo de las señales que la célula recibe. Piensa en el ADN como una partitura musical gigante para una orquesta, y los factores de transcripción como directores que deciden qué secciones de la orquesta deben tocar en cada momento, si los violines deben tocar fuerte o suave, si las trompetas deben unirse o permanecer en silencio. El NSI-189 influencia qué genes son activados en las neuronas del hipocampo, modulando la expresión de genes que codifican proteínas estructurales necesarias para construir citoesqueleto, proteínas sinápticas necesarias para comunicación entre neuronas, enzimas metabólicas necesarias para producir energía, y factores de transcripción que son como directores de orquesta que a su vez controlan otros genes. Es particularmente interesante que el NSI-189 pueda activar genes relacionados con plasticidad neuronal, que es la capacidad del cerebro de cambiar y adaptarse, y genes relacionados con respuesta a factores neurotróficos, creando una situación donde las neuronas están más preparadas para responder a señales de crecimiento. También puede modular genes relacionados con el citoesqueleto, particularmente aquellos que codifican tubulinas y actinas que forman los rieles y cables a lo largo de los cuales las dendritas y axones pueden extenderse. Al dirigir esta orquesta genética, el NSI-189 coordina un programa coherente de cambios celulares que resultan en neuronas que están en modo de crecimiento y construcción más que en modo de simple mantenimiento. Es como si el compuesto estuviera cambiando la música que la célula está tocando, desde una pieza tranquila de mantenimiento hacia una sinfonía vibrante de crecimiento y renovación.

Los puentes de comunicación que conectan islas cerebrales distantes

El hipocampo, nuestro jardín secreto donde el NSI-189 trabaja primordialmente, no es una isla aislada en el cerebro. Está profusamente conectado con muchas otras regiones cerebrales mediante cables de comunicación que son haces de axones llamados tractos de materia blanca. Imagina que el cerebro es un archipiélago de islas, donde cada isla es una región cerebral diferente con funciones especializadas, y los puentes entre islas son estas conexiones que permiten que las regiones se comuniquen y coordinen sus actividades. El hipocampo tiene puentes particularmente importantes con la corteza prefrontal, que es como el CEO del cerebro involucrado en planificación, toma de decisiones, y control de impulsos. Tiene conexiones con la amígdala, que es como el sistema de alarma del cerebro que detecta amenazas y coordina respuestas emocionales, particularmente miedo. Tiene conexiones extensas con múltiples áreas de corteza sensorial que procesan información de tus sentidos. Y tiene conexiones críticas con la corteza entorrinal, que sirve como estación de tren principal donde información entra y sale del hipocampo. Lo fascinante es que cuando el NSI-189 mejora la estructura del hipocampo mediante neurogénesis y remodelación dendrítica, esto puede cambiar cómo el hipocampo se comunica con estas otras regiones. Es como si estuvieras renovando y expandiendo una estación de tren importante, lo cual cambia los patrones de tráfico en toda la red de transporte. Estudios usando técnicas de neuroimagen han investigado lo que llaman conectividad funcional, que es esencialmente qué tan sincronizadas están las actividades de diferentes regiones cerebrales, como si estuvieran teniendo una conversación coordinada. Cuando el hipocampo funciona mejor estructuralmente, puede participar más efectivamente en estas conversaciones con otras regiones, mejorando potencialmente funciones complejas que requieren coordinación entre múltiples áreas cerebrales, como formar memorias que integran información emocional, sensorial, y contextual, o como regular estados emocionales mediante interacción entre el hipocampo y la corteza prefrontal que puede aplicar control cognitivo sobre respuestas emocionales.

La historia completa: un renovador de ciudades cerebrales

Si tuviéramos que resumir cómo funciona el NSI-189 en una gran metáfora unificadora, sería como un renovador urbano extraordinariamente talentoso que llega a un barrio específico de la ciudad del cerebro, el hipocampo, con un plan comprehensivo de revitalización. Primero, identifica el vivero especial en el giro dentado donde células madre neurales viven esperando señales para dividirse, y estimula activamente estas células para que se despierten y comiencen a crear neuronas bebé nuevas, como si estuviera activando una fábrica de construcción que había estado funcionando a media capacidad. Segundo, no solo crea neuronas nuevas sino que también actúa como arquitecto paisajista, estimulando tanto a las neuronas nuevas como a las existentes para que extiendan sus ramas dendríticas más profusamente, creando un dosel más denso y rico en el bosque neuronal, y para que cultiven más espinas dendríticas que son los sitios donde la comunicación entre neuronas ocurre. Tercero, aumenta dramáticamente la producción del fertilizante molecular BDNF mientras simultáneamente instala más receptores TrkB en las neuronas, creando un sistema de nutrición amplificado donde hay más fertilizante disponible y más receptores para capturarlo, alimentando vigorosamente todo el crecimiento. Cuarto, mejora las centrales eléctricas mitocondriales en cada neurona, asegurando que hay suficiente energía para impulsar todos estos procesos metabólicamente costosos de construcción y remodelación. Quinto, calma a los guardias de seguridad microgliales que podrían estar en estado de alerta crónica, reduciendo la inflamación que podría interferir con el crecimiento y creando un ambiente más pacífico y propicio para el florecimiento neuronal. Sexto, entra al núcleo de las neuronas y ajusta qué genes están siendo leídos y transcritos, dirigiendo una orquesta genética que toca una sinfonía de crecimiento, plasticidad, y renovación. Y séptimo, a medida que el hipocampo se fortalece estructural y funcionalmente mediante todos estos procesos, mejora cómo esta región crucial se comunica con otras partes del cerebro mediante las redes de conectividad, optimizando funciones complejas que dependen de coordinación entre múltiples regiones cerebrales. El resultado final de todo este esfuerzo de renovación es un hipocampo expandido, con más neuronas, con neuronas más ricamente ramificadas y conectadas, con una señalización neurotrófica más robusta, con metabolismo energético más eficiente, con menos inflamación crónica, y con mejor integración en las redes cerebrales más amplias. Este hipocampo revitalizado está mejor equipado para realizar sus funciones críticas en formar memorias nuevas, en procesar información espacial, en contribuir a la regulación emocional, y en participar en las respuestas apropiadas al estrés. El NSI-189 no fuerza al cerebro a hacer algo antinatural, sino que más bien despierta y amplifica capacidades regenerativas que el cerebro ya posee pero que pueden estar dormidas o suprimidas por el estrés, el envejecimiento, u otros factores.

Estimulación de proliferación de células progenitoras neurales en zona subgranular del giro dentado

El NSI-189 ejerce efectos neurogénicos mediante modulación de proliferación de células progenitoras neurales que residen en zona subgranular del giro dentado del hipocampo, uno de los nichos neurogénicos principales en cerebro adulto de mamíferos. La zona subgranular contiene población de células progenitoras con características de células gliales radiales, clasificadas como células tipo 1 o células madre neurales, que tienen capacidad de auto-renovación y pueden generar células progenitoras de amplificación transitoria clasificadas como células tipo 2 que proliferan más rápidamente y que subsecuentemente se diferencian en neuroblastos tipo 3 que eventualmente maduran en neuronas granulares. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre cada etapa de este linaje neurogénico. Estudios in vivo utilizando marcaje de células en división mediante administración de análogos de nucleótidos como bromodesoxiuridina (BrdU) o iododesoxiuridina (IdU) que son incorporados en ADN durante fase S del ciclo celular, seguido por análisis inmunohistoquímico en puntos de tiempo posteriores, han demostrado que tratamiento con NSI-189 aumenta número de células BrdU-positivas en zona subgranular, indicando aumento en proliferación celular. La co-marcación con marcadores específicos de etapa como Sox2 que marca células progenitoras, DCX (doblecortina) que marca neuroblastos inmaduros, y NeuN que marca neuronas maduras, ha permitido caracterizar en qué etapas del linaje neurogénico NSI-189 tiene efectos más pronunciados. Los mecanismos moleculares mediante los cuales NSI-189 estimula proliferación de progenitores incluyen activación de vías de señalización intracelular que regulan progresión del ciclo celular, modulación de expresión de factores de transcripción que controlan identidad de células progenitoras y su capacidad de proliferación, y efectos sobre microambiente del nicho neurogénico incluyendo interacciones con vasculatura y con astrocitos que proporcionan soporte y señales regulatorias. Las vías de señalización que han sido implicadas incluyen vía de ERK (quinasa regulada por señales extracelulares) que es componente de cascada de MAP quinasas y que promueve progresión del ciclo celular mediante fosforilación de reguladores del ciclo como ciclinas, vía de PI3K-AKT que promueve supervivencia y proliferación celular mediante efectos sobre múltiples sustratos downstream, y potencialmente vía de Wnt que es crítica para mantenimiento de células madre y para promoción de neurогénesis. La especificidad regional de efectos neurogénicos de NSI-189 al hipocampo, particularmente giro dentado, más que a otras regiones cerebrales sugiere que blancos moleculares de NSI-189 están expresados preferencialmente en este nicho neurogénico, o que características únicas del microambiente hipocampal hacen que células progenitoras allí sean particularmente responsivas a NSI-189.

Promoción de supervivencia y diferenciación neuronal de células recién nacidas

Más allá de estimular proliferación inicial de células progenitoras, el NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre supervivencia de células recién nacidas durante período crítico post-mitótico cuando gran proporción de neuronas nuevas normalmente muere mediante apoptosis. Estudios usando paradigma de marcaje por pulso-persecución donde BrdU es administrado para marcar cohorte de células en división en punto de tiempo específico, seguido por análisis en puntos de tiempo posteriores semanas después, han mostrado que tratamiento con NSI-189 aumenta no solo número de células marcadas inicialmente sino también fracción de células marcadas que sobreviven en semanas subsecuentes. Esto sugiere que NSI-189 promueve supervivencia de neuronas inmaduras además de proliferación de progenitores. Los mecanismos de supervivencia neuronal involucran múltiples vías anti-apoptóticas que son moduladas por factores neurotróficos, actividad neuronal, e integración sináptica apropiada. El NSI-189 puede influenciar supervivencia mediante aumento de expresión y secreción de factores neurotróficos particularmente BDNF que activa vía de señalización de TrkB conduciendo a fosforilación de AKT que fosforila y inactiva proteínas pro-apoptóticas de familia BCL-2 como BAD, y que activa factores de transcripción como CREB que promueven expresión de genes de supervivencia. El NSI-189 también puede promover diferenciación neuronal de progenitores hacia fenotipo neuronal maduro mediante modulación de factores de transcripción pro-neuronales como NeuroD1 que es crítico para diferenciación de neuronas granulares en giro dentado. La diferenciación apropiada incluye desarrollo de morfología neuronal característica con extensión de neurita única que se convierte en axón proyectando hacia CA3, y múltiples neuritas que se convierten en dendritas extendiéndose hacia capa molecular donde reciben inputs desde corteza entorrinal. El NSI-189 puede apoyar estos procesos morfogenéticos mediante efectos sobre dinámica de citoesqueleto, particularmente reorganización de filamentos de actina y microtúbulos que impulsan extensión de neuritas, y mediante regulación de proteínas de guía axonal que dirigen axones en crecimiento hacia sus blancos apropiados.

Upregulation de expresión de BDNF y modulación de señalización neurotrófica

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es neurotrofina que juega roles críticos en supervivencia neuronal, diferenciación, crecimiento de neuritas, formación sináptica, y plasticidad sináptica mediante unión a receptor de alta afinidad TrkB que es receptor tirosina quinasa. El NSI-189 ha sido investigado extensamente por efectos sobre expresión de BDNF en hipocampo, con múltiples estudios reportando aumento en niveles de ARN mensajero de BDNF y de proteína BDNF en tejido hipocampal después de tratamiento. El gen de BDNF en mamíferos tiene estructura compleja con múltiples promotores alternativos que generan múltiples transcritos de ARNm que difieren en sus regiones no traducidas 5' pero que todos codifican la misma proteína BDNF madura. La expresión de BDNF puede ser regulada en nivel transcripcional mediante factores de transcripción que se unen a regiones promotoras, siendo CREB (proteína de unión a elemento de respuesta a AMPc) particularmente importante dado que promotor IV de BDNF contiene múltiples sitios de unión a CREB. El NSI-189 puede aumentar actividad de CREB mediante activación de quinasas upstream que fosforilan CREB en serina-133 que es modificación post-traduccional que aumenta actividad transcripcional de CREB. Las quinasas que pueden fosforilar CREB incluyen PKA (proteína quinasa A) que es activada por AMPc, CaMKII (quinasa II dependiente de calcio-calmodulina) que es activada por calcio intracelular aumentado, y quinasas de familia de MAP quinasas como ERK y p38. El BDNF sintetizado es secretado desde neuronas en forma dependiente de actividad, con BDNF siendo almacenado en vesículas de secreción densa que son liberadas en respuesta a despolarización neuronal y entrada de calcio. Una vez secretado, BDNF se une a receptores TrkB en neuronas vecinas o en misma neurona en modo autocrino, iniciando cascadas de señalización que incluyen vía de RAS-ERK que promueve crecimiento y diferenciación mediante fosforilación de factores de transcripción como Elk-1 y CREB, vía de PI3K-AKT que promueve supervivencia mediante inactivación de proteínas pro-apoptóticas y activación de mTOR que promueve síntesis de proteínas, y vía de PLCγ (fosfolipasa C gamma) que genera segundos mensajeros IP3 y DAG que modulan calcio intracelular y activan PKC respectivamente. El aumento en BDNF inducido por NSI-189 puede tener efectos particulares sobre neurogénesis dado que BDNF es necesario para supervivencia de neuronas recién nacidas, puede tener efectos sobre plasticidad sináptica dado que BDNF modula eficiencia de transmisión sináptica y es necesario para potenciación a largo plazo, y puede tener efectos neuroprotectores mediante promoción de supervivencia de neuronas existentes bajo condiciones de estrés.

Aumento de expresión de receptor TrkB y potenciación de señalización neurotrófica

Complementando efectos sobre expresión de BDNF, el NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre expresión del receptor TrkB, creando amplificación sinérgica de señalización neurotrófica donde tanto ligando como receptor están aumentados. El receptor TrkB existe en múltiples isoformas generadas por splicing alternativo, siendo TrkB-FL (longitud completa) la isoforma catalíticamente activa que contiene dominio de tirosina quinasa intracelular, y TrkB-T1 y TrkB-T2 siendo isoformas truncadas que carecen de dominio quinasa y que pueden funcionar como receptores dominantes negativos o que pueden tener funciones de señalización alternativas. El NSI-189 puede modular expresión de TrkB-FL particularmente, aumentando niveles de ARNm y de proteína detectables mediante qPCR y Western blot respectivamente. La regulación transcripcional de TrkB involucra múltiples factores de transcripción que se unen a regiones promotoras del gen NTRK2 que codifica TrkB, incluyendo factores como CREB, factores de transcripción de familia de Fos-Jun que forman complejo AP-1, y potencialmente factores específicos de linaje neuronal. El aumento en expresión de TrkB resulta en mayor densidad de receptores en membrana plasmática de neuronas, aumentando capacidad de neuronas de responder a BDNF disponible. El tráfico de receptores TrkB hacia membrana plasmática es regulado mediante transporte vesicular a lo largo de microtúbulos, con receptores siendo insertados en membrana particularmente en regiones postsinápticas donde pueden responder a BDNF liberado desde terminales presinápticas. El NSI-189 puede también modular localización subcelular de TrkB, con algunos estudios sugiriendo efectos sobre tráfico de receptores hacia dendritas y espinas dendríticas donde pueden participar más efectivamente en regulación de plasticidad sináptica. La activación de TrkB por BDNF induce dimerización de receptores y autofosforilación de residuos de tirosina en dominio intracelular, creando sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras que inician cascadas de señalización. Los residuos de tirosina específicos que son fosforilados reclutan proteínas específicas: Y515 recluta Shc que activa vía de RAS-ERK, Y816 recluta PLCγ, y otros residuos reclutan proteínas que activan vía de PI3K-AKT. La potenciación de señalización de TrkB por NSI-189 mediante aumento dual de BDNF y de TrkB puede resultar en activación más robusta y sostenida de vías downstream, con efectos amplificados sobre supervivencia neuronal, crecimiento de neuritas, y plasticidad sináptica comparado con modulación de BDNF o TrkB solos.

Promoción de arborización dendrítica y formación de espinas dendríticas

El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre morfología dendrítica de neuronas hipocampales, promoviendo extensión y ramificación de dendritas y formación de espinas dendríticas que son sitios primarios de sinapsis excitadoras. El análisis morfológico usando técnicas como tinción de Golgi que impregna subpoblación aleatoria de neuronas permitiendo visualización de morfología completa, o usando relleno intracelular con trazadores fluorescentes seguido por microscopía confocal o de dos fotones, ha mostrado que tratamiento con NSI-189 aumenta longitud dendrítica total, número de ramificaciones dendríticas cuantificado mediante análisis de Sholl que mide número de intersecciones dendríticas con círculos concéntricos a distancias incrementales desde soma, y complejidad de árbol dendrítico. Los mecanismos moleculares que regulan crecimiento dendrítico involucran reorganización dinámica de citoesqueleto, particularmente polimerización de actina en punta de dendritas en crecimiento que impulsa extensión, y estabilización de microtúbulos mediante proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs) como MAP2 que es altamente expresada en dendritas. El NSI-189 puede modular expresión de proteínas de citoesqueleto y de reguladores de dinámica de citoesqueleto incluyendo proteínas de familia Rho GTPasas (RhoA, Rac1, Cdc42) que son interruptores moleculares que cuando están en forma activa unida a GTP regulan reorganización de actina: Rac1 y Cdc42 generalmente promueven formación de protrusiones y ramificaciones, mientras RhoA puede promover retracción. La señalización de BDNF-TrkB que es upregulada por NSI-189 activa vías que modulan Rho GTPasas favoreciendo crecimiento dendrítico. Las espinas dendríticas son protrusiones pequeñas que emergen desde ejes dendríticos y que contienen aparato postsináptico incluyendo receptores de glutamato, proteínas de andamiaje, y maquinaria de señalización. La densidad de espinas dendríticas, que es número de espinas por unidad de longitud dendrítica, puede ser aumentada por NSI-189, aumentando número total de sinapsis excitadoras que neurona puede formar. La morfología de espinas es también funcional, con espinas clasificadas como filipodios delgados que son transitorios y pueden representar espinas en formación, espinas delgadas con cuello estrecho y cabeza bulbosa que son abundantes y plásticas, espinas en forma de hongo con cuello más ancho y cabeza grande que representan espinas maduras y estables, y espinas stubby cortas y gruesas. El NSI-189 puede promover formación de espinas nuevas y puede modular maduración de espinas inmaduras hacia morfologías más maduras. Los mecanismos de espinogénesis involucran nucleación local de actina en sitios de formación de espinas mediante complejos nucleadores como Arp2/3, extensión de protrusión mediante polimerización de actina, y estabilización de espina mediante reclutamiento de proteínas postsinápticas como PSD-95 que es proteína de andamiaje que organiza receptores de glutamato.

Modulación de receptores de glutamato y potenciación de plasticidad sináptica

El glutamato es neurotransmisor excitador principal en cerebro de mamíferos, y receptores de glutamato particularmente receptores NMDA y receptores AMPA son críticos para transmisión sináptica y para plasticidad sináptica en hipocampo. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre expresión y función de estos receptores. Los receptores NMDA son canales iónicos operados por ligando y por voltaje que requieren unión de glutamato y de co-agonista glicina o D-serina, y requieren despolarización de membrana postsináptica para remover bloqueo de magnesio del poro del canal, permitiendo flujo de calcio hacia espina dendrítica postsináptica. Este calcio desencadena cascadas de señalización que inducen potenciación a largo plazo (LTP) que es fortalecimiento duradero de eficiencia sináptica. Los receptores NMDA son heterotetrameros típicamente compuestos de dos subunidades GluN1 y dos subunidades GluN2 (GluN2A, GluN2B, GluN2C, o GluN2D), con composición de subunidades determinando propiedades biofísicas y farmacológicas. El NSI-189 puede modular expresión de subunidades de receptores NMDA particularmente GluN2A y GluN2B que son predominantes en hipocampo, con algunos estudios reportando aumento en niveles de proteína. Los receptores AMPA median mayoría de transmisión sináptica excitadora rápida y son también heterotetrameros compuestos de subunidades GluA1, GluA2, GluA3, y GluA4. La inserción de receptores AMPA adicionales en membrana postsináptica durante LTP es mecanismo clave de fortalecimiento sináptico. El NSI-189 puede facilitar tráfico de receptores AMPA hacia sinapsis, proceso que es regulado por fosforilación de subunidades AMPA por quinasas como CaMKII y PKA, y por proteínas de andamiaje que anclan receptores en densidad postsináptica. El aumento en expresión de receptores de glutamato combinado con efectos sobre tráfico de receptores puede resultar en mayor densidad de receptores funcionales en sinapsis, aumentando magnitud de corrientes postsinápticas excitatorias y facilitando inducción y expresión de LTP. Estudios electrofisiológicos usando grabación de patch-clamp en rebanadas de hipocampo han investigado si tratamiento con NSI-189 modula amplitud de potenciales postsinápticos excitadores (EPSPs), facilita inducción de LTP mediante protocolos de estimulación de alta frecuencia, o afecta otras formas de plasticidad como depresión a largo plazo (LTD). Los efectos sobre receptores de glutamato y plasticidad sináptica pueden contribuir a efectos de NSI-189 sobre función cognitiva dado que LTP en hipocampo es considerado mecanismo celular que subyace a formación de memorias espaciales y episódicas.

Activación de vías de señalización intracelular ERK, AKT y mTOR

Aunque blancos moleculares directos de NSI-189 no están completamente caracterizados, estudios han investigado efectos sobre vías de señalización intracelular que son conocidas por regular crecimiento neuronal, supervivencia, y diferenciación. La vía de ERK (quinasa regulada por señales extracelulares) es componente de cascada de MAP quinasas (proteína quinasa activada por mitógenos) que transduce señales desde receptores de superficie celular hacia núcleo. La activación típica involucra receptor que activa proteína G pequeña RAS mediante factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEFs), RAS-GTP activa RAF que es quinasa de familia de MAP quinasa quinasa quinasa (MAPKKK), RAF fosforila y activa MEK que es MAP quinasa quinasa (MAPKK), y MEK fosforila y activa ERK que es MAP quinasa (MAPK). ERK activado transloca a núcleo donde fosforila factores de transcripción como Elk-1, CREB, y c-Fos, promoviendo expresión de genes de respuesta temprana inmediata y genes que regulan proliferación y diferenciación. El NSI-189 ha mostrado en estudios in vitro capacidad de aumentar fosforilación de ERK en neuronas cultivadas, indicando activación de esta vía. La vía de PI3K-AKT es activada por receptores tirosina quinasa incluyendo TrkB, o por receptores acoplados a proteínas G, conduciendo a activación de PI3K (fosfatidilinositol-3-quinasa) que fosforila PIP2 generando PIP3, que recluta AKT (también conocida como PKB) a membrana donde es fosforilada y activada por PDK1 y mTORC2. AKT activado fosforila múltiples sustratos que promueven supervivencia celular incluyendo BAD que es proteína pro-apoptótica que cuando es fosforilada por AKT es secuestrada por proteínas 14-3-3 y no puede promover apoptosis, MDM2 que cuando es fosforilado por AKT inactiva p53 reduciendo señalización pro-apoptótica, y FOXO que son factores de transcripción que cuando son fosforilados por AKT son excluidos de núcleo previniendo transcripción de genes pro-apoptóticos. AKT también activa mTORC1 (complejo 1 de blanco de rapamicina en mamíferos) mediante fosforilación e inactivación de TSC2 que es inhibidor de mTORC1. mTORC1 es quinasa central que regula síntesis de proteínas mediante fosforilación de S6K y 4E-BP1 que regulan traducción de ARNm, regula biogénesis de ribosomas, regula metabolismo, y inhibe autofagia. La activación de mTORC1 es necesaria para crecimiento celular incluyendo crecimiento de somas neuronales y extensión de neuritas. El NSI-189 ha mostrado capacidad de aumentar fosforilación de AKT y de componentes downstream de vía de mTOR en neuronas, sugiriendo activación de esta vía. La convergencia de activación de múltiples vías de señalización por NSI-189 puede resultar en efectos sinérgicos sobre procesos como neurogénesis donde proliferación de progenitores es promovida por ERK, supervivencia de neuronas nuevas es promovida por AKT, y crecimiento y diferenciación son apoyados por mTOR.

Mejora de función mitocondrial y metabolismo energético neuronal

Las neuronas tienen demandas energéticas extraordinarias debido a procesos como mantenimiento de potenciales de membrana mediante bombeo activo de iones, transmisión sináptica que requiere síntesis y liberación de neurotransmisores, y transporte axonal que mueve materiales desde soma hacia terminales distantes. Las mitocondrias generan mayoría de ATP celular mediante fosforilación oxidativa donde cadena de transporte de electrones en membrana mitocondrial interna bombea protones desde matriz hacia espacio intermembrana creando gradiente electroquímico que impulsa ATP sintasa. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre función mitocondrial en neuronas mediante mediciones de parámetros como consumo de oxígeno que refleja actividad de cadena respiratoria medido mediante respirometría de alta resolución o mediante electrodos selectivos de oxígeno, producción de ATP cuantificada mediante ensayos de bioluminiscencia basados en luciferasa, potencial de membrana mitocondrial medido mediante tintes fluorescentes sensibles a voltaje como TMRM o JC-1, y producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) medida mediante sondas fluorescentes como MitoSOX o DCF. Algunos estudios han reportado que NSI-189 puede mejorar capacidad respiratoria mitocondrial aumentando consumo máximo de oxígeno, puede mejorar acoplamiento respiratorio que es eficiencia de conversión de consumo de oxígeno en síntesis de ATP, y puede reducir producción de ROS mitocondrial que puede dañar componentes celulares. Los mecanismos mediante los cuales NSI-189 podría mejorar función mitocondrial incluyen promoción de biogénesis mitocondrial mediante activación de PGC-1alfa (coactivador 1-alfa del receptor activado por proliferador de peroxisomas) que es regulador maestro que coordina expresión de genes nucleares y mitocondriales necesarios para formación de mitocondrias nuevas, mejora de función de complejos de cadena respiratoria mediante efectos sobre expresión o ensamblaje de subunidades, y reducción de estrés oxidativo mitocondrial mediante upregulation de enzimas antioxidantes mitocondriales como superóxido dismutasa 2 (SOD2 o MnSOD) que convierte superóxido en peróxido de hidrógeno que es subsecuentemente detoxificado por catalasa o glutatión peroxidasa. La mejora de metabolismo energético mitocondrial por NSI-189 es particularmente relevante para procesos metabólicamente costosos como neurogénesis donde células en división y diferenciación tienen demandas energéticas altas, crecimiento dendrítico que requiere síntesis extensiva de membranas y proteínas, y plasticidad sináptica donde remodelación de espinas dendríticas y síntesis de componentes sinápticos requieren ATP.

Modulación de activación microglial y reducción de neuroinflamación

Las microglias son células inmunes residentes de sistema nervioso central derivadas de linaje mieloide que constituyen aproximadamente 10-15% de células en cerebro. En estado de vigilancia basal, microglias tienen morfología ramificada con procesos celulares que se extienden dinámicamente escaneando parénquima cerebral detectando señales de daño mediante receptores para patrones moleculares asociados a daño (DAMPs) y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs). Cuando microglias detectan señales de activación, pueden transformarse hacia fenotipo activado caracterizado por retracción de procesos, agrandamiento de soma, y producción de mediadores inflamatorios. La activación microglial puede ser clasificada en espectro desde fenotipo proinflamatorio (clásicamente denominado M1) caracterizado por producción de citocinas proinflamatorias como TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno mediante NADPH oxidasa y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), y capacidad fagocítica aumentada, hasta fenotipo antiinflamatorio o reparador (clásicamente denominado M2) caracterizado por producción de citocinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF-beta, producción de factores neurotróficos, y participación en resolución de inflamación y reparación tisular. La activación microglial crónica hacia fenotipo proinflamatorio puede tener efectos deletéreos sobre función cerebral incluyendo inhibición de neurogénesis mediante efectos de citocinas proinflamatorias sobre células progenitoras, daño a neuronas mediante producción de mediadores tóxicos, y compromiso de función sináptica. El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre activación y polarización microglial mediante técnicas como inmunohistoquímica para marcadores de activación microglial incluyendo Iba1 que marca todas las microglias y cuya intensidad aumenta con activación, CD68 que marca microglias fagocíticas, y iNOS que marca microglias proinflamatorias, medición de niveles de citocinas en tejido cerebral o en medio de cultivo mediante ELISA o arrays de citocinas, y análisis de expresión génica en microglias aisladas mediante FACS seguido por qPCR o secuenciación de ARN. Algunos estudios han reportado que tratamiento con NSI-189 reduce marcadores de activación microglial proinflamatoria, reduce niveles de citocinas proinflamatorias, y aumenta marcadores de fenotipo antiinflamatorio o reparador. Los mecanismos mediante los cuales NSI-189 podría modular microglias incluyen efectos directos sobre microglias si compuesto penetra estas células, efectos indirectos mediados por factores secretados desde neuronas tratadas con NSI-189 como neurotrofinas que pueden tener efectos antiinflamatorios sobre microglias, y reducción de señales de activación mediante mejora de salud neuronal reduciendo liberación de DAMPs desde neuronas estresadas.

Regulación de expresión génica mediante modulación de factores de transcripción

El NSI-189 ha sido investigado por efectos sobre perfiles de expresión génica en hipocampo usando técnicas de genómica funcional como microarrays de ADN o secuenciación de ARN (RNA-seq) que permiten cuantificación de niveles de ARNm de miles de genes simultáneamente. Estos estudios han identificado conjuntos de genes cuya expresión es modulada por tratamiento con NSI-189, proporcionando insights sobre mecanismos moleculares. Los genes upregulados incluyen aquellos relacionados con factores neurotróficos como BDNF como se discutió, genes relacionados con citoesqueleto incluyendo tubulinas (TUBA, TUBB) que son subunidades de microtúbulos necesarios para estructura neuronal y transporte intracelular, actinas (ACTB, ACTG1) que forman filamentos necesarios para morfología celular y motilidad, y proteínas asociadas a microtúbulos como MAP2 que es altamente expresada en dendritas y que estabiliza microtúbulos, genes relacionados con función sináptica incluyendo subunidades de receptores de glutamato (GRIN1, GRIN2A, GRIN2B que codifican subunidades de receptores NMDA, GRIA1, GRIA2 que codifican subunidades de receptores AMPA), proteínas de andamiaje postsináptico como PSD-95 (DLG4) que organiza complejos de receptores en densidad postsináptica, y sinapsinas que regulan liberación de neurotransmisores, genes relacionados con metabolismo energético incluyendo enzimas de glucólisis y ciclo de Krebs, subunidades de complejos de cadena respiratoria mitocondrial, y reguladores de biogénesis mitocondrial, y genes relacionados con respuesta al estrés oxidativo incluyendo enzimas antioxidantes como superóxido dismutasas (SOD1, SOD2), catalasa, y glutatión peroxidasas. Los genes downregulados pueden incluir aquellos relacionados con apoptosis, con inflamación, o con inhibidores de crecimiento neuronal. La regulación de expresión génica por NSI-189 ocurre mediante modulación de actividad de factores de transcripción que son proteínas que se unen a secuencias específicas de ADN en regiones promotoras o enhancers de genes diana regulando su transcripción. Los factores de transcripción que han sido implicados en efectos de NSI-189 incluyen CREB que es activado por fosforilación en serina-133 por quinasas como PKA, CaMKII, o ERK, y que entonces se une a elementos de respuesta a AMPc (CRE) en promotores de genes diana promoviendo su transcripción, factores de familia de Fos-Jun que forman complejo AP-1 y que son inducidos como genes de respuesta temprana inmediata en respuesta a estimulación, y factores de transcripción específicos de linaje neuronal como NeuroD1 que promueve diferenciación neuronal. El NSI-189 puede aumentar actividad de estos factores de transcripción mediante activación de vías de señalización que conducen a su fosforilación, mediante aumento de su expresión, o mediante modulación de co-activadores o co-represores transcripcionales que modulan su actividad.

Modulación de conectividad funcional hipocampal mediante efectos estructurales

El hipocampo está extensamente conectado con múltiples regiones cerebrales mediante tractos de materia blanca que son haces de axones mielinizados, formando circuitos neurales que median funciones cognitivas y emocionales complejas. Las conexiones principales incluyen circuito trisináptico dentro de hipocampo donde información fluye desde corteza entorrinal a través de vía perforante hacia giro dentado, luego desde giro dentado vía fibras musgosas hacia región CA3, luego desde CA3 vía colaterales de Schaffer hacia región CA1, y finalmente desde CA1 de vuelta hacia corteza entorrinal y también hacia subiculum, conexiones con corteza prefrontal medial particularmente corteza prelímbica e infralímbica que están involucradas en consolidación de memoria, extinción de miedo, y regulación cognitiva de emoción, conexiones bidireccionales con amígdala que está involucrada en procesamiento emocional y en modulación de consolidación de memoria basada en valencia emocional de experiencias, y conexiones con hipotálamo particularmente núcleos que regulan eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA) que coordina respuestas al estrés. La conectividad funcional entre estas regiones puede ser evaluada usando resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI) que mide correlaciones temporales en señal BOLD entre regiones cerebrales distintas, reflejando sincronización de actividad que sugiere comunicación funcional, o usando conectividad efectiva que modela influencias causales direccionales entre regiones. El NSI-189, mediante mejora estructural de hipocampo incluyendo aumento en volumen, aumento en número de neuronas mediante neurogénesis, y mejora en conectividad local mediante aumento de espinas dendríticas y sinapsis, puede modular cómo hipocampo interactúa funcionalmente con estas regiones conectadas. Estudios de neuroimagen han investigado si tratamiento con NSI-189 resulta en cambios en patrones de conectividad funcional, con algunos estudios reportando cambios en conectividad entre hipocampo y corteza prefrontal medial, o entre hipocampo y otras regiones de red de modo por defecto que está activa durante estado de reposo y que está involucrada en procesos internamente dirigidos como reminiscencia, planificación futura, y teoría de mente. Los mecanismos mediante los cuales cambios estructurales locales en hipocampo pueden traducirse en cambios en conectividad funcional a nivel de red incluyen efectos sobre eficiencia de procesamiento de información en hipocampo que puede alterar timing y contenido de outputs hacia regiones conectadas, cambios en balance excitación-inhibición en hipocampo que pueden modular oscilaciones neuronales que coordinan actividad entre regiones, y potencialmente efectos sobre plasticidad de conexiones de largo alcance si nuevas neuronas forman proyecciones hacia regiones distantes o si dendritas expandidas reciben más inputs desde regiones distantes.

Potencial modulación de oscilaciones neuronales y coordinación temporal de actividad

Las oscilaciones neuronales son patrones rítmicos de actividad eléctrica en cerebro que emergen desde actividad sincronizada de poblaciones neuronales, siendo medidas mediante electroencefalografía (EEG) o mediante grabaciones de potencial de campo local (LFP) con electrodos implantados. Diferentes bandas de frecuencia de oscilaciones están asociadas con diferentes estados cerebrales y funciones cognitivas: oscilaciones theta (4-8 Hz) en hipocampo están involucradas en navegación espacial, codificación de memorias episódicas, y coordinación de actividad entre hipocampo y corteza, oscilaciones gamma (30-100 Hz) están involucradas en procesamiento sensorial, atención, y consolidación de memoria, oscilaciones sharp-wave ripples (120-250 Hz) ocurren durante sueño de ondas lentas y durante periodos de quietud despierta y están involucradas en replay de secuencias de actividad neuronal que median consolidación de memoria mediante transferencia de información desde hipocampo hacia corteza. El NSI-189, mediante efectos sobre estructura y función hipocampal, podría modular estas oscilaciones. Los mecanismos que generan oscilaciones involucran interacciones entre neuronas excitatorias e interneuronas inhibitorias particularmente interneuronas que expresan parvalbúmina que inervan regiones perisomáticas de neuronas excitatorias y que pueden disparar a frecuencias muy altas sincronizando poblaciones de neuronas excitatorias. El NSI-189 mediante efectos sobre neurogénesis podría modular oscilaciones dado que neuronas granulares jóvenes tienen propiedades electrofisiológicas distintas de neuronas maduras incluyendo mayor excitabilidad y menor umbral para inducción de LTP, y su incorporación en circuitos puede alterar dinámicas de red. Los efectos sobre expresión y función de receptores de glutamato y GABA, sobre morfología dendrítica que afecta propiedades de integración sináptica, y sobre conectividad entre regiones podrían también influenciar oscilaciones. Estudios electrofisiológicos in vivo usando grabación de LFP en animales tratados con NSI-189 podrían investigar cambios en poder espectral de diferentes bandas de frecuencia, cambios en coherencia que mide sincronización entre regiones, o cambios en acoplamiento fase-amplitud donde fase de oscilación de baja frecuencia modula amplitud de oscilación de alta frecuencia.