Modulación de la respuesta inmune mediante alcaloides oxindólicos pentacíclicos y su influencia sobre linfocitos T
Los alcaloides oxindólicos pentacíclicos presentes en la Uña de Gato, particularmente isopteropodina, pteropodina, isomitrafillina y uncarina F, ejercen efectos inmunomoduladores profundos mediante múltiples mecanismos que convergen en la regulación de la proliferación y función de linfocitos T, células centrales de la inmunidad adaptativa. Estos alcaloides pueden atravesar membranas celulares debido a su naturaleza lipofílica moderada e interactuar con sistemas de señalización intracelular en linfocitos, modulando la expresión de genes que regulan ciclo celular y funciones efectoras. A nivel molecular, estos compuestos influyen en la activación del factor de transcripción NF-κB (factor nuclear kappa B) en células inmunes, un regulador maestro que controla la expresión de centenares de genes involucrados en respuestas inmunes e inflamatorias. La modulación de NF-κB por alcaloides oxindólicos ocurre mediante inhibición de la fosforilación de IκB (inhibidor de kappa B) por el complejo IKK (quinasa de IκB), previniendo así la degradación de IκB y la consiguiente translocación nuclear de NF-κB donde activaría la transcripción de genes pro-inflamatorios. Este mecanismo es particularmente relevante porque permite modulación contextual: en células inmunes hiperactivas, los alcaloides reducen la activación excesiva de NF-κB, mientras que en células inmunes quiescentes, los efectos son mínimos, creando una modulación bidireccional que favorece el equilibrio homeostático más que la estimulación o supresión unidireccional. Adicionalmente, estos alcaloides modulan la producción de citoquinas por linfocitos T helper, influyendo en el balance entre subtipos Th1 (que producen IFN-γ y promueven inmunidad celular), Th2 (que producen IL-4, IL-5, IL-13 y promueven inmunidad humoral), Th17 (que producen IL-17 y están involucrados en respuestas inflamatorias), y Tregs (linfocitos T reguladores que producen IL-10 y TGF-β y suprimen respuestas inmunes excesivas). La evidencia sugiere que los alcaloides de Uña de Gato favorecen la diferenciación y función de Tregs mediante mecanismos que incluyen modulación de células dendríticas hacia fenotipos tolerogénicos que expresan niveles reducidos de moléculas coestimuladoras como CD80 y CD86, y niveles incrementados de moléculas inmunosupresoras como PD-L1, creando así un ambiente que promueve la inducción de tolerancia inmunológica periférica.
Activación de la vía Nrf2/ARE y regulación transcripcional de enzimas antioxidantes endógenas
Los compuestos polifenólicos presentes tanto en Uña de Gato como en Chuchuhuasi, incluyendo flavonoides, proantocianidinas y ácidos fenólicos, actúan como activadores del factor de transcripción Nrf2 (factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2), un regulador maestro de la respuesta celular al estrés oxidativo y electrofílico. En condiciones basales, Nrf2 se mantiene en el citoplasma mediante su interacción con Keap1 (proteína 1 similar a ECH asociada a Kelch), una proteína adaptadora que facilita la ubiquitinación de Nrf2 por el complejo ligasa de ubiquitina Cul3-Rbx1, marcándola para degradación proteosomal continua. Los polifenoles de estos extractos pueden modificar residuos de cisteína críticos en Keap1 mediante mecanismos que incluyen oxidación suave o formación de aductos, alterando la conformación de Keap1 de manera que ya no puede facilitar eficientemente la ubiquitinación de Nrf2. La Nrf2 estabilizada acumulada en el citoplasma puede entonces translocar al núcleo donde forma heterodímeros con pequeñas proteínas Maf y se une a elementos de respuesta antioxidante (ARE, también llamados EpRE) en regiones promotoras de genes que codifican enzimas de fase II de detoxificación y proteínas antioxidantes. Los genes cuya expresión es inducida por Nrf2 incluyen aquellos que codifican para superóxido dismutasa (SOD), catalasa, glutatión peroxidasa (GPx), glutatión reductasa (GR), glutatión-S-transferasas (GSTs), NAD(P)H quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), hemo oxigenasa-1 (HO-1), y la subunidad catalítica de glutamato-cisteína ligasa (GCLC) que es la enzima limitante en la síntesis de glutatión. La inducción coordinada de esta batería de genes antioxidantes y de detoxificación mediante activación de Nrf2 amplifica masivamente la capacidad celular para neutralizar especies reactivas de oxígeno, metabolizar xenobióticos y mantener homeostasis redox. Este mecanismo de activación de defensas antioxidantes endógenas es cualitativamente superior a la simple neutralización de radicales libres por antioxidantes exógenos, ya que los efectos son sostenidos y amplificados, y las enzimas inducidas catalizan la neutralización de múltiples moléculas de oxidantes por cada molécula de enzima, a diferencia de antioxidantes directos que típicamente neutralizan radicales en relaciones estequiométricas 1:1. Adicionalmente, la activación de Nrf2 induce la expresión de transportadores de eflujo de xenobióticos como proteínas de resistencia multidroga (MRPs) que exportan compuestos tóxicos y sus conjugados desde células, contribuyendo a citoprotección general contra múltiples formas de estrés químico.
Inhibición selectiva de ciclooxigenasa-2 y modulación de la cascada del ácido araquidónico
Los alcaloides oxindólicos de la Uña de Gato y los triterpenos del Chuchuhuasi ejercen efectos moduladores sobre el metabolismo del ácido araquidónico, particularmente mediante influencia sobre la expresión y actividad de ciclooxigenasas (COX), las enzimas que catalizan la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas y tromboxanos, mediadores lipídicos con múltiples funciones fisiológicas y roles críticos en respuestas inflamatorias. La familia de ciclooxigenasas comprende dos isoformas principales: COX-1, una enzima constitutiva expresada en la mayoría de tejidos donde las prostaglandinas que produce cumplen funciones homeostáticas como protección de mucosa gástrica, regulación de flujo sanguíneo renal y activación plaquetaria; y COX-2, una isoforma inducible cuya expresión es dramáticamente aumentada en respuesta a estímulos pro-inflamatorios como citoquinas (IL-1β, TNF-α), factores de crecimiento y endotoxinas bacterianas, y cuyas prostaglandinas contribuyen prominentemente a manifestaciones inflamatorias. Los alcaloides de Uña de Gato han sido investigados por su capacidad para inhibir selectivamente la expresión de COX-2 mediante modulación de factores de transcripción que regulan el gen PTGS2 que codifica COX-2, particularmente NF-κB y AP-1 (proteína activadora 1). Al inhibir la activación de estos factores de transcripción, los alcaloides reducen la inducción transcripcional de COX-2 en respuesta a estímulos inflamatorios, resultando en producción reducida de prostaglandinas pro-inflamatorias como PGE2, PGI2 y PGF2α. Críticamente, esta inhibición ocurre a nivel transcripcional y muestra selectividad relativa hacia COX-2 sobre COX-1, preservando así las funciones homeostáticas de prostaglandinas producidas por COX-1 constitutiva mientras modula la producción de prostaglandinas inflamatorias. Los triterpenos del Chuchuhuasi, particularmente mayteína y pristimerina, complementan estos efectos mediante inhibición adicional de 5-lipoxigenasa (5-LOX), la enzima que cataliza la otra rama principal del metabolismo de ácido araquidónico que produce leucotrienos, mediadores lipídicos involucrados en quimiotaxis de leucocitos, aumento de permeabilidad vascular y broncoconstricción. Al modular simultáneamente las vías de ciclooxigenasa y lipoxigenasa, la combinación de Uña de Gato y Chuchuhuasi puede influir en la producción de toda la familia de eicosanoides derivados de ácido araquidónico, creando efectos más comprehensivos sobre señalización lipídica inflamatoria que la inhibición de una sola vía produciría.
Modulación de metaloproteinasas de matriz y mantenimiento de homeostasis de tejido conectivo
Los triterpenos presentes en el Chuchuhuasi, particularmente compuestos con estructuras tipo friedelano y oleanano, ejercen efectos reguladores sobre la actividad de metaloproteinasas de matriz (MMPs), una familia de endopeptidasas zinc-dependientes que degradan componentes de la matriz extracelular incluyendo colágenos, elastina, proteoglicanos, laminina y fibronectina. Las MMPs desempeñan roles duales en fisiología: son esenciales para remodelado tisular normal, angiogénesis, cicatrización de heridas, desarrollo embrionario y renovación tisular, pero su actividad excesiva o desregulada puede contribuir a degradación patológica de tejido conectivo en diversos contextos. La familia MMP incluye múltiples miembros con especificidades de sustrato distintas: colagenasas (MMP-1, MMP-8, MMP-13) que escinden colágenos fibrilares; gelatinasas (MMP-2, MMP-9) que degradan colágeno desnaturalizado y colágeno tipo IV de membranas basales; estromelisinas (MMP-3, MMP-10) con especificidad amplia incluyendo proteoglicanos y laminina; y matrilisinas y otras MMPs con funciones especializadas. Los triterpenos del Chuchuhuasi han sido investigados por su capacidad para modular la expresión y actividad de MMPs específicas, particularmente aquellas involucradas en metabolismo de cartílago articular como MMP-13 (colagenasa-3) que degrada colágeno tipo II, el componente estructural principal del cartílago, y agrecanasas (ADAMTS-4 y ADAMTS-5) que degradan agrecano, el proteoglicano más abundante en cartílago que proporciona resistencia a compresión. La modulación de MMPs por triterpenos ocurre mediante múltiples mecanismos: pueden inhibir la expresión génica de MMPs mediante efectos sobre factores de transcripción como AP-1 y NF-κB que regulan genes de MMPs; pueden inhibir la activación de pro-MMPs (las formas zimógenas inactivas) mediante interferencia con proteasas que procesan pro-MMPs a formas activas; pueden incrementar la expresión de inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs), proteínas endógenas que se unen e inactivan MMPs de manera reversible; y pueden ejercer cierta inhibición directa sobre MMPs activas mediante interacciones con el zinc catalítico o con sitios alostéricos. Esta modulación multifacética de la actividad de MMPs, combinada con efectos sobre la síntesis de componentes de matriz por fibroblastos y condrocitos mediados por alcaloides de Uña de Gato, contribuye a mantener un equilibrio apropiado entre degradación y síntesis de matriz extracelular que es fundamental para la integridad estructural y función de tejidos conectivos incluyendo cartílago articular, tendones, ligamentos y dermis.
Modulación de canales TRP y señalización nociceptiva periférica
Los sesquiterpenos y triterpenos presentes en el Chuchuhuasi interactúan con canales de la superfamilia TRP (receptores de potencial transitorio), una familia de canales iónicos no selectivos de cationes expresados en neuronas sensoriales primarias y otros tipos celulares, que funcionan como sensores moleculares de estímulos térmicos, mecánicos, químicos y osmóticos. Los canales TRP más relevantes para señalización nociceptiva incluyen TRPV1 (receptor vaniloide tipo 1) que detecta calor nocivo (>43°C), pH ácido y ligandos como capsaicina; TRPV2, TRPV3 y TRPV4 que detectan rangos de temperatura distintos y estímulos mecánicos; TRPA1 (receptor anquirina tipo 1) que detecta frío nocivo, compuestos electrofílicos reactivos y múltiples irritantes químicos; y TRPM8 que detecta frío no nocivo y compuestos refrescantes como mentol. La activación de estos canales en terminaciones nerviosas sensoriales conduce a despolarización mediante entrada de cationes (principalmente Ca²⁺ y Na⁺), generando potenciales de acción que se propagan hacia el sistema nervioso central donde son interpretados como sensaciones térmicas, mecánicas o químicas de diversas cualidades e intensidades. Los triterpenos del Chuchuhuasi han sido investigados por su capacidad para modular la función de TRPV1 y TRPA1, actuando como antagonistas o desensibilizadores que reducen la probabilidad de apertura de estos canales en respuesta a estímulos activadores. Los mecanismos moleculares de esta modulación pueden incluir interacciones directas con dominios transmembrana o regulatorios de los canales, alterando su conformación o energética de apertura; modulación de la fosforilación de canales TRP por quinasas como PKA, PKC y CaMKII que regulan su sensibilidad; o efectos sobre lípidos de membrana que rodean los canales y influyen en su función. La modulación de canales TRP por compuestos del Chuchuhuasi es selectiva y graduada más que absoluta, reduciendo la sensibilidad de las terminaciones nerviosas a estímulos nociceptivos sin abolir completamente su función protectora. Adicionalmente, estos compuestos pueden modular la liberación de neuropéptidos desde terminaciones nerviosas sensoriales, particularmente sustancia P y péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), que son liberados desde fibras C nociceptivas mediante exocitosis dependiente de calcio desencadenada por activación de canales TRP. Estos neuropéptidos contribuyen a inflamación neurogénica mediante efectos sobre vasodilatación local, extravasación de plasma y activación de células inmunes, y su liberación reducida por modulación de canales TRP contribuye a la modulación de respuestas inflamatorias locales además de efectos sobre señalización sensorial.
Influencia sobre diferenciación de células madre mesenquimales y regulación de factores de transcripción osteogénicos y condrogénicos
Los alcaloides oxindólicos de la Uña de Gato modulan el destino de células madre mesenquimales (MSCs), células multipotentes presentes en médula ósea, tejido adiposo y otros tejidos que pueden diferenciarse en múltiples linajes celulares incluyendo osteoblastos (células formadoras de hueso), condrocitos (células formadoras de cartílago), adipocitos (células que almacenan grasa), miocitos (células musculares) y otros tipos celulares. La diferenciación de MSCs hacia linajes específicos está controlada por redes complejas de factores de transcripción que activan programas génicos característicos de cada tipo celular: Runx2 (factor de transcripción relacionado con Runt 2) y osterix son factores maestros de diferenciación osteogénica; Sox9 (región determinante del sexo Y-caja 9) es el factor maestro de diferenciación condrogénica; PPARγ (receptor activado por proliferador de peroxisomas gamma) y C/EBPs (proteínas de unión a potenciador CCAAT) dirigen diferenciación adipogénica; y MyoD y miogenina controlan diferenciación miogénica. Los alcaloides de Uña de Gato han sido investigados por su capacidad para influir en la expresión y actividad de estos factores de transcripción maestros, particularmente promoviendo la expresión de Runx2 y Sox9 mientras inhiben PPARγ, sesgando así el potencial de diferenciación de MSCs hacia linajes osteogénicos y condrogénicos en detrimento de diferenciación adipogénica. Los mecanismos mediante los cuales los alcaloides influyen en estos programas transcripcionales incluyen modulación de vías de señalización aguas arriba que regulan estos factores de transcripción: la vía Wnt/β-catenina que promueve osteogénesis y inhibe adipogénesis; la vía BMP (proteína morfogenética ósea)/Smad que promueve tanto osteogénesis como condrogénesis dependiendo del contexto; la vía Hedgehog que regula desarrollo esquelético; y vías de MAPK (quinasas de proteínas activadas por mitógenos) que integran múltiples señales extracelulares. Adicionalmente, los alcaloides pueden modular la expresión de proteínas de matriz extracelular características de tejido óseo (colágeno tipo I, osteocalcina, osteopontina, fosfatasa alcalina) y cartílago (colágeno tipo II, agrecano, Sox9), así como la actividad de enzimas involucradas en mineralización de matriz ósea. Esta capacidad de influir en la diferenciación de células madre hacia linajes que forman tejidos esqueléticos tiene implicaciones para procesos de reparación y renovación de hueso y cartílago, así como para el balance entre formación de tejido estructural versus acumulación de tejido adiposo en compartimentos como médula ósea donde este balance puede influir en función hematopoyética y metabólica.
Modulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y metabolismo de glucocorticoides
Los triterpenos del Chuchuhuasi ejercen efectos moduladores sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (eje HPA), el sistema neuroendocrino que regula las respuestas al estrés mediante la secreción coordinada de hormona liberadora de corticotropina (CRH) desde el hipotálamo, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) desde la hipófisis anterior, y glucocorticoides (principalmente cortisol en humanos) desde la corteza adrenal. La activación del eje HPA es esencial para respuestas adaptativas a estreses agudos, movilizando recursos energéticos, modulando inmunidad y ajustando múltiples funciones fisiológicas para afrontar demandas ambientales. Sin embargo, la activación crónica o desregulada del eje HPA puede tener consecuencias adversas sobre metabolismo, inmunidad, función cognitiva y múltiples sistemas fisiológicos. Los triterpenos del Chuchuhuasi modulan la función del eje HPA mediante múltiples mecanismos que no involucran alteración dramática de los niveles circulantes de cortisol per se, sino más bien modulación de la sensibilidad tisular a glucocorticoides y del metabolismo local de estas hormonas. A nivel de receptor de glucocorticoides (GR), los triterpenos pueden influir en la expresión, translocación nuclear y actividad transcripcional de GR, modulando así la respuesta celular al cortisol circulante. Adicionalmente, estos compuestos modulan la actividad de enzimas que interconvierten cortisol activo y cortisona inactiva a nivel tisular, particularmente 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) que convierte cortisona inactiva en cortisol activo predominantemente en tejidos como hígado y tejido adiposo, y 11β-HSD2 que cataliza la reacción opuesta predominantemente en riñón. Al inhibir 11β-HSD1, los triterpenos pueden reducir la regeneración local de cortisol activo en tejidos, modulando así la exposición tisular a glucocorticoides independientemente de los niveles circulantes. Esta modulación del metabolismo local de glucocorticoides tiene implicaciones para múltiples procesos fisiológicos incluyendo metabolismo de glucosa y lípidos, distribución de tejido adiposo, función cognitiva y respuestas inflamatorias, todos los cuales están influenciados por la acción de glucocorticoides. La capacidad de modular la señalización de glucocorticoides y el eje HPA sin producir los efectos adversos asociados con bloqueadores farmacológicos de receptores de glucocorticoides representa un mecanismo mediante el cual el Chuchuhuasi puede contribuir a la adaptación más equilibrada a estresores físicos y metabólicos.
Modulación de permeabilidad de barrera intestinal y expresión de proteínas de uniones estrechas
Las procianidinas y otros compuestos polifenólicos de la Uña de Gato ejercen efectos significativos sobre la integridad de la barrera intestinal, la interfaz crítica entre el lumen intestinal que contiene trillones de microorganismos y el ambiente interno estéril del organismo. La barrera intestinal está formada por una monocapa de células epiteliales intestinales (enterocitos, células caliciformes, células enteroendocrinas, células de Paneth) unidas mediante complejos de unión intercelular que incluyen uniones estrechas (tight junctions), uniones adherentes y desmosomas. Las uniones estrechas son los complejos más apicales y forman un sello paracelular que regula la permeabilidad selectiva del epitelio, permitiendo el paso de agua, iones y solutos pequeños mientras restringe el paso de moléculas grandes, antígenos alimentarios, microorganismos y sus productos. Las uniones estrechas están formadas por proteínas transmembrana incluyendo ocludina, claudinas (una familia de al menos 27 miembros con propiedades de permeabilidad distintas) y moléculas de adhesión de la unión (JAMs), que interactúan con proteínas adaptadoras citoplasmáticas como ZO-1, ZO-2 y ZO-3 que a su vez se anclan al citoesqueleto de actina, proporcionando conexión estructural y mecanismos de regulación dinámica. La función de las uniones estrechas es dinámicamente regulada por múltiples señales incluyendo citoquinas inflamatorias (TNF-α, IFN-γ, IL-13), que pueden aumentar la permeabilidad mediante efectos sobre la expresión, fosforilación y localización de proteínas de uniones estrechas. Los polifenoles de la Uña de Gato han sido investigados por su capacidad para proteger la integridad de uniones estrechas contra el efecto disruptivo de citoquinas inflamatorias, mecanismo que involucra la inhibición de vías de señalización activadas por estas citoquinas, particularmente la vía NF-κB y quinasas de la familia MLCK (quinasa de cadena ligera de miosina) que fosforilan proteínas de uniones estrechas promoviendo su internalización y desensamblaje. Adicionalmente, los polifenoles pueden modular positivamente la expresión de genes que codifican proteínas de uniones estrechas mediante efectos sobre factores de transcripción, y pueden influir en el citoesqueleto de actina cortical que proporciona soporte estructural a las uniones estrechas. El mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal mediante estos mecanismos tiene implicaciones que trascienden la salud digestiva local, ya que el aumento de permeabilidad intestinal permite el paso de antígenos microbianos como lipopolisacárido (LPS) hacia la circulación portal y sistémica, donde pueden activar respuestas inmunes innatas mediante receptores de reconocimiento de patrones como TLR4, contribuyendo a inflamación sistémica de bajo grado que puede afectar metabolismo, función cognitiva y múltiples sistemas fisiológicos.
Influencia sobre composición y metabolismo del microbioma intestinal mediante efectos antimicrobianos selectivos
Tanto la Uña de Gato como el Chuchuhuasi contienen múltiples compuestos con propiedades antimicrobianas que pueden influir selectivamente en diferentes poblaciones bacterianas del microbioma intestinal, el ecosistema complejo de trillones de microorganismos que habitan el tracto gastrointestinal y que desempeñan roles críticos en nutrición, desarrollo inmune, metabolismo de xenobióticos, síntesis de vitaminas, fermentación de fibras dietéticas y protección contra colonización por patógenos. Los alcaloides de la Uña de Gato y los triterpenos del Chuchuhuasi exhiben espectros de actividad antimicrobiana que son selectivos más que de amplio espectro indiscriminado, siendo más efectivos contra ciertas especies bacterianas patógenas o potencialmente problemáticas mientras son relativamente bien tolerados por bacterias comensales beneficiosas. Por ejemplo, estos compuestos han demostrado actividad contra especies como Helicobacter pylori, Staphylococcus aureus, Escherichia coli patogénica, Salmonella typhimurium y Clostridium difficile, mientras que bacterias benéficas como Lactobacillus y Bifidobacterium muestran mayor resistencia. Esta selectividad antimicrobiana puede modificar la composición del microbioma intestinal, favoreciendo cambios en las proporciones relativas de diferentes phyla bacterianos (Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria) y en la diversidad de especies dentro de cada phylum. Los cambios en composición microbiana inducidos por estos extractos pueden influir en la producción de metabolitos microbianos con efectos sistémicos, particularmente ácidos grasos de cadena corta (SCFA) como acetato, propionato y butirato que son producidos por fermentación bacteriana de fibras dietéticas y que ejercen múltiples efectos sobre fisiología del huésped: el butirato es la fuente energética preferida de colonocitos y modula la expresión génica mediante inhibición de histona deacetilasas; el propionato puede influir en gluconeogénesis hepática y saciedad; y el acetato es un sustrato para lipogénesis y puede influir en señalización del sistema nervioso central. Adicionalmente, el microbioma influye en el metabolismo de compuestos polifenólicos ingeridos, descomponiendo estructuras complejas en metabolitos más simples que pueden ser absorbidos y ejercer efectos sistémicos, creando así una interacción bidireccional donde los extractos vegetales modulan el microbioma y el microbioma modula el metabolismo y biodisponibilidad de los compuestos vegetales.
Modulación de función mitocondrial y optimización del metabolismo energético oxidativo
Los triterpenos del Chuchuhuasi influyen en múltiples aspectos de la función mitocondrial, los organelos responsables de la producción de ATP mediante fosforilación oxidativa y que desempeñan roles adicionales en señalización de calcio, biosíntesis de grupos heme y esteroides, metabolismo de aminoácidos y lípidos, y regulación de apoptosis. La función mitocondrial óptima requiere la coordinación precisa de múltiples complejos enzimáticos incluyendo las deshidrogenasas del ciclo de Krebs que oxidan sustratos energéticos generando NADH y FADH₂, los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones en la membrana mitocondrial interna que transfieren electrones desde NADH y FADH₂ al oxígeno mientras bombean protones para crear el gradiente electroquímico, y la ATP sintasa que usa la energía del gradiente de protones para sintetizar ATP. Los triterpenos del Chuchuhuasi han sido investigados por su capacidad para modular la actividad de deshidrogenasas mitocondriales específicas, particularmente el complejo piruvato deshidrogenasa que convierte piruvato (derivado de glucólisis) en acetil-CoA, y enzimas de la β-oxidación de ácidos grasos que generan acetil-CoA desde ácidos grasos. Al optimizar la actividad de estas enzimas que alimentan el ciclo de Krebs, los triterpenos pueden mejorar la eficiencia con la cual los sustratos energéticos se convierten en poder reductor (NADH, FADH₂) que luego alimenta la cadena respiratoria. Adicionalmente, estos compuestos pueden influir en el acoplamiento entre la cadena de transporte de electrones y la síntesis de ATP, reduciendo la "fuga" de protones a través de la membrana mitocondrial interna que disipa el gradiente electroquímico sin producir ATP, un proceso que genera calor pero reduce la eficiencia energética. Los efectos de triterpenos sobre función mitocondrial incluyen también modulación de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales que son generadas como subproductos cuando electrones "escapan" de la cadena respiratoria y reducen parcialmente el oxígeno molecular, produciendo superóxido que puede ser convertido en peróxido de hidrógeno y, en presencia de metales de transición, en el radical hidroxilo altamente reactivo. Al mejorar la eficiencia del flujo de electrones a través de los complejos respiratorios, los triterpenos pueden reducir la fuga de electrones y la consiguiente generación de ROS mitocondrial, efecto que es complementado por las propiedades antioxidantes de los polifenoles de la Uña de Gato que neutralizan ROS que inevitablemente se producen. Esta optimización combinada de la función mitocondrial y protección antioxidante contribuye al mantenimiento de la homeostasis bioenergética celular, particularmente importante en tejidos con alta demanda energética como músculo esquelético, miocardio, cerebro y riñón donde la disfunción mitocondrial puede comprometer función tisular.
Inducción de proteínas de choque térmico y respuesta de proteínas mal plegadas
Los compuestos bioactivos de la Uña de Gato y el Chuchuhuasi pueden inducir la expresión de proteínas de choque térmico (heat shock proteins, HSPs), una familia de chaperonas moleculares que asisten en el plegamiento correcto de proteínas nacientes, previenen la agregación de proteínas mal plegadas, facilitan el replegamiento de proteínas desnaturalizadas y marcan proteínas irreparablemente dañadas para degradación proteosomal. Las HSPs se clasifican según su peso molecular en familias que incluyen HSP27, HSP40, HSP60, HSP70, HSP90 y HSP100, cada una con funciones especializadas pero superpuestas en el mantenimiento de la homeostasis proteostática celular. La expresión de HSPs es inducida en respuesta a múltiples estreses celulares incluyendo estrés térmico, oxidativo, metabólico, hipóxico y proteotóxico mediante activación del factor de transcripción HSF-1 (factor de choque térmico 1). En condiciones basales, HSF-1 existe como monómero inactivo en el citoplasma, unido a HSP90 y otras chaperonas que inhiben su actividad. Cuando el estrés celular conduce a acumulación de proteínas mal plegadas, estas secuestran HSP90 y otras chaperonas para intentar su replegamiento, liberando así HSF-1 que puede trimerizar, translocar al núcleo, adquirir modificaciones post-traduccionales activadoras (fosforilación, sumoilación, acetilación) y unirse a elementos de choque térmico (HSE) en promotores de genes que codifican HSPs y otras proteínas de respuesta al estrés. Los polifenoles de estos extractos pueden activar HSF-1 mediante mecanismos que incluyen inducción de estrés oxidativo leve o interferencia con la interacción HSF-1-HSP90, creando una situación de hormesis donde exposición a estrés químico moderado induce respuestas adaptativas protectoras que confieren resistencia aumentada a estreses posteriores más severos. La inducción de HSPs por estos compuestos vegetales tiene múltiples consecuencias citoprotectoras: HSP70 y HSP90 asisten en el plegamiento de proteínas cliente incluyendo receptores de hormonas esteroideas, quinasas de señalización y factores de transcripción; HSP60 y HSP10 forman complejos oligoméricos en mitocondrias donde asisten en el plegamiento de proteínas mitocondriales; HSP27 estabiliza el citoesqueleto de actina y confiere resistencia a apoptosis; y las pequeñas HSPs previenen agregación irreversible de proteínas desnaturalizadas manteniéndolas en estados plegables que pueden ser posteriormente procesados por chaperonas dependientes de ATP. Esta inducción de sistemas de control de calidad proteico mediante exposición a compuestos vegetales bioactivos representa un mecanismo de protección celular general que trasciende los efectos antioxidantes o antiinflamatorios directos, proporcionando resiliencia aumentada contra múltiples formas de estrés celular.
